L'integrazione con NR Migliora il Flusso Sanguigno Cerebrale e la Cognizione nei Pazienti con PAD

La malattia arteriosa periferica colpisce milioni di adulti anziani ed è molto più di un problema di circolazione agli arti. La PAD è un marcatore dell'invecchiamento vascolare sistemico caratterizzato da disfunzione endoteliale generalizzata, ed è fortemente associata alla malattia dei piccoli vasi cerebrali e al deterioramento cognitivo vascolare. Nonostante il crescente interesse per i precursori del NAD+ come interventi anti-invecchiamento, un solo studio clinico precedente aveva esaminato la nicotinamide ribosio nella PAD, e quello studio si concentrava in modo ristretto sulla capacità di deambulazione. Questo studio pilota (NCT06534944) è stato progettato per colmare tale lacuna, valutando simultaneamente gli esiti vascolari periferici, cerebrovascolari e cognitivi dopo 4 settimane di supplementazione orale con NR in 8 adulti anziani con PAD confermata.

I partecipanti hanno ricevuto supplementazione con NR per 4 settimane. La funzione endoteliale periferica è stata valutata tramite dilatazione flusso-mediata (FMD) dell'arteria brachiale. La reattività cerebrovascolare è stata misurata con spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS) durante compiti cognitivi, con attenzione alle risposte emodinamiche nella corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (LDLPFC) — una regione critica per la funzione esecutiva e la memoria di lavoro. Le prestazioni cognitive sono state valutate su più domini mediante valutazioni neuropsicologiche standardizzate. Il sangue è stato prelevato prima e dopo la supplementazione, e i sieri dei pazienti sono stati applicati a cellule endoteliali microvascolari cerebrali umane in coltura (hCMEC/D3) per valutare i meccanismi cellulari, tra cui le specie reattive dell'ossigeno mitocondriali (mtROS), la produzione di ossido nitrico (NO) e l'efficienza mitocondriale.

Sul versante vascolare, la FMD ha mostrato una tendenza positiva verso il miglioramento dopo la supplementazione con NR, sebbene il campione ridotto abbia limitato la potenza statistica per questo endpoint. Più rilevanti sono stati i risultati cerebrovascolari: la fNIRS ha evidenziato miglioramenti significativi nelle risposte di accoppiamento neurovascolare nella LDLPFC dopo la supplementazione, indicando che la capacità del cervello di adeguare il flusso sanguigno all'attività neurale è migliorata in modo sostanziale già dopo sole 4 settimane. Le valutazioni cognitive hanno corroborato questi cambiamenti vascolari, con i partecipanti che hanno mostrato miglioramenti in più domini cognitivi a seguito del trattamento con NR.

Gli esperimenti cellulari hanno fornito informazioni sui meccanismi. Le cellule endoteliali trattate con i sieri dei pazienti post-supplementazione hanno mostrato una riduzione dello stress ossidativo (minore mtROS), un aumento della produzione di ossido nitrico e una migliore efficienza mitocondriale rispetto alle cellule trattate con sieri pre-supplementazione. Questi risultati suggeriscono che la supplementazione con NR altera il milieu circolante in modi che apportano benefici diretti alla salute endoteliale cerebrovascolare — potenzialmente attraverso l'attivazione NAD+-dipendente delle sirtuine e delle vie PARP che regolano la funzione mitocondriale e l'attività dell'ossido nitrico sintasi endoteliale.

Gli autori riconoscono che si tratta di uno studio pilota in aperto di piccole dimensioni, privo di gruppo di controllo con placebo, il che rende impossibile escludere effetti placebo o regressione verso la media. Il campione di 8 partecipanti non offre una potenza sufficiente per giungere a conclusioni definitive sulla maggior parte degli endpoint. Nondimeno, l'approccio multimodale — che combina misurazioni vascolari periferiche, cerebrovascolari, cognitive e cellulari — fornisce un quadro di riferimento ricco per la progettazione di futuri studi con adeguata potenza statistica. Lo studio sottolinea che i pazienti con PAD rappresentano una popolazione bersaglio particolarmente promettente per le strategie di potenziamento del NAD+, dato il loro fenotipo di invecchiamento vascolare accelerato e il rischio elevato di declino cognitivo.