Nuovo Farmaco PROTAC 753b Elimina le Cellule Senescenti e Ringiovanisce le Cellule Staminali del Sangue Invecchiate

Con l'avanzare dell'età, il sistema ematopoietico si deteriora in modi che aumentano il rischio di anemia, infezioni e tumori del sangue. Al centro di questo processo vi è il declino funzionale delle cellule staminali ematopoietiche (HSC), che accumulano marcatori di senescenza, tendono a produrre prevalentemente cellule della linea mieloide e perdono capacità rigenerativa. La nicchia del midollo osseo, che normalmente sostiene la salute delle HSC, diventa cronicamente infiammata a causa dell'accumulo di cellule senescenti che secernono fattori pro-infiammatori SASP. I farmaci senolitici esistenti presentano limitazioni che includono scarsa selettività e pericolosa tossicità piastrinica, rendendo necessario lo sviluppo di agenti senolitici più sicuri ed efficaci.

Il gruppo di ricerca ha dapprima validato la propria ipotesi biologica utilizzando il modello murino transgenico p16-3MR, che consente l'eliminazione genetica delle cellule senescenti che esprimono p16 tramite ganciclovir (GCV). I topi anziani trattati con GCV dai 12 ai 24 mesi hanno mostrato una riduzione dell'espressione di geni legati alla senescenza e all'infiammazione nel tessuto adiposo e nelle cellule stromali del midollo osseo. Esperimenti di trapianto competitivo di midollo osseo hanno dimostrato una capacità di ricostituzione delle HSC notevolmente migliorata e il ripristino dell'equilibrio linfoide-mieloide nei donatori anziani trattati con GCV. I saggi di diluizione limite hanno confermato un recupero pressoché completo della frequenza funzionale delle HSC, passata da 1 su 83 (topi anziani trattati con veicolo) a 1 su 11 (topi anziani trattati con GCV), avvicinandosi alla frequenza di 1 su 9 osservata nei topi giovani.

Il gruppo ha quindi valutato il composto 753b, un PROTAC che recluta sia BCL-2 che BCL-XL verso la ligasi ubiquitina E3 VHL per la loro degradazione mirata. Poiché le piastrine non esprimono VHL, 753b evita la trombocitopenia causata da navitoclax. Nei topi anziani, il trattamento con 753b ha ridotto l'espressione di p16 nella milza, normalizzato il numero di piastrine (correggendo la trombocitosi associata all'invecchiamento anziché causare trombocitopenia) e mantenuto stabili il peso corporeo e il numero di globuli rossi, confermando un profilo di sicurezza favorevole. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula del midollo osseo di topi giovani, topi anziani trattati con veicolo e topi anziani trattati con 753b ha rivelato che 753b elimina selettivamente le popolazioni di cellule della nicchia senescenti e pro-sopravvivenza senza alterare in modo generalizzato la composizione della nicchia. Le firme trascrizionali associate all'invecchiamento nelle HSC sono risultate significativamente attenuate, e le HSC trattate hanno mostrato profili di espressione genica orientati verso stati più giovanili.

Sul piano funzionale, 753b ha soppresso i segnali pro-infiammatori provenienti sia dalle cellule stromali della nicchia che dalle cellule ematopoietiche, inclusi quelli originati dai progenitori dei neutrofili, riequilibrando l'ecosistema secretorio del midollo osseo. Le cellule stromali mesenchimali degli animali trattati si sono mostrate funzionalmente ringiovanite, sostenendo una formazione di colonie multipotenti e a linea ristretta significativamente maggiore nei saggi di co-coltura. Complessivamente, lo studio dimostra che la clearance delle cellule senescenti mediata da 753b inverte la polarizzazione mieloide, riduce l'accumulo di danno al DNA nelle HSC e ripristina la comunicazione omeostatica tra le HSC e il loro microambiente.

Questi risultati collocano 753b come candidato senolitico di nuova generazione con vantaggi significativi rispetto agli agenti di prima generazione, sebbene lo studio sia condotto esclusivamente su topi e la validazione traslazionale nell'uomo rimanga necessaria.