Varianti della via di segnalazione Notch identificate come causa del 5% dei casi inspiegati di ipotiroidismo congenito

L'ipotiroidismo congenito (CH) è una delle cause prevenibili più comuni di disabilità intellettiva nei neonati. La diagnosi precoce attraverso i programmi di screening neonatale consente il trattamento con terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo, ma identificare la causa genetica sottostante rimane difficile in circa la metà di tutti i casi. Senza una diagnosi molecolare, le possibilità di trattamento personalizzato e di consulenza genetica familiare risultano limitate.

Questo studio ha condotto il primo screening genetico su larga scala delle varianti della via di segnalazione Notch in pazienti con CH. I ricercatori hanno eseguito il sequenziamento dell'esoma intero su 781 pazienti cinesi non correlati. Dopo aver identificato varianti causative note in 364 pazienti, i restanti 417 casi geneticamente irrisolti sono stati analizzati su 77 geni della via Notch.

Varianti bialleliche (a due copie) sono state identificate in 11 geni della via Notch — tra cui NOTCH3, SPEN, NCOR2 e MAMLD1 — in 21 pazienti. Per validarne la patogenicità, i ricercatori hanno utilizzato modelli di knockdown con morfoline in zebrafish, che hanno mostrato ridotta espressione della tireoglobulina, morfologia tiroidea anomala, TSH elevato e livelli ridotti di T4. Dal punto di vista clinico, questi pazienti presentavano valori iniziali di T4 libero più elevati rispetto a un gruppo di confronto DUOX2, suggerendo una presentazione iniziale più lieve; tuttavia, nel tempo hanno richiesto dosi significativamente più elevate di levotiroxina sostitutiva.

Questi risultati suggeriscono che la segnalazione Notch, già ben consolidata nello studio dell'organogenesi tiroidea nei modelli animali, svolge un ruolo rilevante nello sviluppo e nella funzione della tiroide umana. Le varianti Notch potrebbero spiegare circa il 5% dei casi di CH geneticamente inspiegati — una frazione modesta ma clinicamente importante.

Per i clinici, l'implicazione principale è che i pazienti con CH di eziologia sconosciuta dovrebbero potenzialmente essere sottoposti a screening per varianti della via Notch; quelli identificati potrebbero richiedere un monitoraggio più attento della terapia ormonale sostitutiva, nonostante un quadro iniziale ingannevolmente lieve. Pannelli genetici più ampi che incorporino questi 11 geni potrebbero migliorare la resa diagnostica e personalizzare la cura.