La Niclosamide Prolunga gli Anni di Vita in Salute e Combatte la Fragilità Frenando l'Iperattivazione di mTORC1

La fragilità, il declino progressivo della riserva fisiologica che rende gli individui anziani vulnerabili a malattie e disabilità, rimane una delle conseguenze più impegnative dell'invecchiamento. Un meccanismo centrale alla base della fragilità è la disregolazione età-correlata della proteostasi—in particolare l'iperattivazione di mTORC1, che sopprime l'autofagia e promuove la degradazione delle proteine muscolari attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma. Questo studio ha indagato se il niclosamide (NIC), un antielminthico approvato dalla FDA già noto per modulare mTOR e promuovere l'autofagia in contesti oncologici e di malattia metabolica, potesse contrastare in modo significativo la biologia dell'invecchiamento.

I ricercatori hanno inizialmente sottoposto a screening 97 composti correlati all'autofagia nel ceppo di <i>C. elegans</i> TJ1060, utilizzando come parametro di riferimento il declino età-correlato nella performance natatoria. Il NIC è emerso come il principale candidato. Successivi esperimenti sull'aspettativa di vita nei vermi wild-type N2 hanno confermato che il NIC a 25–100 µM ha esteso sia la durata mediana sia quella massima della vita in maniera dose-dipendente. Tutti i parametri degli anni di vita in salute—frequenza di pompaggio faringeo, frequenza di piegatura del corpo, classe locomotoria, integrità della rete mitocondriale, tasso di consumo di ossigeno, livelli di specie reattive dell'ossigeno e accumulo di lipofuscina—sono migliorati significativamente con il trattamento NIC, indicando che la vita più lunga era accompagnata da migliori condizioni fisiche, e non semplicemente da una maggiore sopravvivenza.

Nei topi anziani (maschi C57BL/6N, 12 mesi all'arruolamento, trattati per 9 mesi fino a 21 mesi di età), il NIC somministrato allo 0,025% o 0,05% nella dieta AIN-93M ha prodotto miglioramenti dose-dipendenti attraverso un indice di fragilità complessivo a 31 variabili. La forza di presa, la distanza percorsa sul tapis roulant e l'alternanza spaziale nel labirinto a Y sono tutti migliorati rispetto ai controlli anziani non trattati. L'analisi istologica e al microscopio elettronico del muscolo scheletrico ha evidenziato un'area della sezione trasversale delle miofibre preservata, una ridotta compromissione ultrastrutturale mitocondriale e un aumentato contenuto di ATP negli animali trattati con NIC. I saggi di flusso elettronico specifici per complesso mitocondriale hanno mostrato che il NIC ha potenziato l'attività dei Complessi I, II e IV nei mitocondri isolati dal gastrocnemio.

A livello molecolare, il NIC ha soppresso l'iperattivazione età-correlata di mTORC1 (evidenziata dalla riduzione di p-S6K1 e p-4EBP1), che a sua volta ha ridotto l'espressione delle E3 ubiquitina ligasi MuRF1 e MAFbx/Atrogin-1, promotrici dell'atrofia muscolare, e ha diminuito l'attività del proteasoma. Simultaneamente, il NIC ha potenziato il flusso autofagico, dimostrato dall'accumulo di LC3-II e dalla riduzione di p62/SQSTM1 in seguito alla somministrazione di leupeptina in vivo. L'analisi mRNA-seq del muscolo scheletrico ha identificato un arricchimento significativo di set genici correlati alla fosforilazione ossidativa, al metabolismo degli acidi grassi e alla biogenesi mitocondriale, mentre i pathway infiammatori e quelli correlati all'atrofia risultavano downregolati.

Lo studio si distingue per il suo percorso traslazionale—che muove dallo screening di un composto nei vermi fino a modelli mammiferi anziani—e per aver dimostrato che un farmaco ben caratterizzato e disponibile in ambito clinico può colpire una via centrale dell'invecchiamento. I limiti includono l'assenza di dati sull'aspettativa di vita nei topi, l'utilizzo di un solo sesso (maschi) e la mancanza di esperimenti di salvataggio genetico meccanicistico nei mammiferi che confermino mTORC1 come bersaglio primario in vivo. Ciononostante, il consolidato profilo di sicurezza nell'uomo, la biodisponibilità orale e la capacità di agire su molteplici pathway fanno del NIC un candidato promettente per sperimentazioni cliniche formali sull'invecchiamento o sulla fragilità.