Proteina di Nuova Identificazione Collega il Colesterolo Lisosomiale a mTORC1 — un Percorso Centrale dell'Invecchiamento

Il complesso di segnalazione mTORC1 si trova al centro della biologia dell'invecchiamento, integrando i segnali di nutrienti ed energia per governare la crescita cellulare, l'autofagia e la longevità. Il modo in cui i lisosomi — gli organelli che ospitano mTORC1 — percepiscono la disponibilità lipidica è rimasto finora incompletamente compreso. Questo studio colma una lacuna significativa caratterizzando TM6SF1, una proteina di membrana lisosomiale precedentemente enigmatica.

Utilizzando la cryo-electron microscopy a una risoluzione di 2,9 Å, i ricercatori del UT Southwestern hanno determinato la struttura a livello atomico di TM6SF1 umano. La proteina si assembla come un omodimero, con ciascuna metà contenente dieci eliche transmembrana. Una tasca ben definita formata dalle prime sei eliche accoglie una singola molecola di colesterolo — una caratteristica strutturale che ha immediatamente suggerito una funzione di rilevamento lipidico.

Gli esperimenti di perdita di funzione su cellule hanno confermato l'importanza funzionale di questa architettura. Le cellule prive di TM6SF1 hanno mostrato una ridotta fosforilazione di S6 kinase 1 e 4E-BP1, substrati canonici di mTORC1, indicando una diminuzione dell'attività di mTORC1. Contemporaneamente, il fattore di trascrizione EB (TFEB) — un regolatore principale della biogenesi lisosomiale e dell'autofagia — risultava costitutivamente attivo. In modo cruciale, la deplezione di colesterolo ha ricapitolato questi effetti, collegando direttamente la tasca di legame del colesterolo all'output di segnalazione.

Le analisi biochimiche hanno inoltre rivelato che TM6SF1 interagisce fisicamente con LAMTOR1, un componente chiave del complesso Ragulator che ancora e attiva mTORC1 sulla superficie lisosomiale. Questa interazione è colesterolo-dipendente, suggerendo che TM6SF1 agisca come un ponte regolato dai lipidi tra la disponibilità di colesterolo e l'attivazione di mTORC1.

Per il campo della longevità, questi risultati sono rilevanti perché l'inibizione di mTORC1 — qui riprodotta dalla perdita di TM6SF1 — estende costantemente l'aspettativa di vita negli organismi modello, e l'attivazione di TFEB promuove un'autofagia benefica. L'identificazione di un nodo di rilevamento del colesterolo a livello del lisosoma apre nuove prospettive terapeutiche: modulare TM6SF1 o la sua interazione con il colesterolo potrebbe offrire un modo per regolare con precisione l'attività di mTORC1 nell'invecchiamento, nelle malattie metaboliche e nella neurodegenerazione. Il sommario è basato esclusivamente sull'abstract pubblicato.