Nuovi traccianti PET per la microglia attivata consentono di rilevare l'infiammazione cerebrale in fase più precoce

La neuroinfiammazione cronica guidata da cellule mieloidi—microglia, macrofagi e monociti—è sempre più riconosciuta come un fattore centrale nella neurodegenerazione nel morbo di Alzheimer (AD) e nelle condizioni correlate. Tuttavia, i biomarcatori PET esistenti, in particolare la proteina traslocatrice 18 kDa (TSPO), presentano una specificità limitata per la microglia attivata, uno scarso intervallo dinamico tra tessuto sano e tessuto malato e l'incapacità di distinguere gli stati immunitari dannosi da quelli benefici. Ciò lascia clinici e ricercatori privi di strumenti affidabili per monitorare in tempo reale le risposte neuroinfiammatorie maladattive.

Per colmare questa lacuna, i ricercatori hanno identificato GPR84—un recettore accoppiato a proteina G robustamente sovraregolato sulle cellule mieloidi attivate ma non su quelle a riposo—come target di imaging funzionalmente specifico. L'espressione di GPR84 è indotta da stimoli proinfiammatori come LPS e TNF, ma non da segnali antinfiammatori come IL-4, ed è fortemente elevata nei modelli murini e umani di AD attorno alle placche di beta-amiloide. Il gruppo di ricerca ha sfruttato la radiofluorurazione mediata dal rame per sintetizzare due traccianti GPR84 marcati con ¹⁸F, [¹⁸F]MGX-110S e [¹⁸F]MGX-111S, tramite una via sintetica semplificata in sei fasi che produce precursori estere borinico di pinacolo e standard di riferimento ¹⁹F con rese complessive di ~14,8–20,8%.

Entrambi i traccianti hanno mostrato un legame specifico a cellule esprimenti GPR84 umano in vitro, con [¹⁸F]MGX-110S che ha dimostrato un'affinità di legame, una selettività e un rapporto segnale-fondo superiori. Nei topi trattati con LPS come modello di infiammazione sistemica e neuroinfiammazione, [¹⁸F]MGX-110S ha rilevato un segnale GPR84 elevato nei tessuti infiammati con elevata sensibilità. In modo significativo, nei topi transgenici 5xFAD con AD, [¹⁸F]MGX-110S ha superato le prestazioni dell'imaging TSPO-PET, rivelando l'attivazione microgliale correlata alla patologia nelle regioni corticali, ippocampali e talamiche. La validazione immunoistochimica ha confermato che il segnale del tracciante era correlato con il carico di cellule mieloidi CD68+, supportandone la specificità per le popolazioni mieloidi attivate.

Le implicazioni si estendono oltre il morbo di Alzheimer. Poiché GPR84 è sovraregolato in un'ampia gamma di condizioni infiammatorie, tra cui la malattia infiammatoria intestinale, il dolore neuropatico e l'ictus, [¹⁸F]MGX-110S potrebbe fungere da agente di imaging ampiamente applicabile per le malattie infiammatorie sistemiche e del SNC. La sua capacità di attraversare la barriera emato-encefalica intatta e di rilevare l'attivazione microgliale nelle fasi precoci lo posiziona come potenziale strumento per una diagnosi più precoce, una stadiazione della malattia più precisa e il monitoraggio longitudinale delle terapie immunomodulatorie.

Le principali riserve includono la dipendenza dello studio da modelli murini, che potrebbero non replicare pienamente le dinamiche neuroinfiammatorie umane. Inoltre, il ruolo di GPR84 come recettore "orfano" implica che la sua biologia di segnalazione non è ancora completamente caratterizzata, e il legame non specifico dovrà essere rigorosamente valutato in futuri studi sull'uomo. Ciononostante, questo lavoro stabilisce una convincente prova di concetto per la GPR84-PET come piattaforma di imaging della neuroinfiammazione di nuova generazione.