Nuovo analogo FGF21 Zalfermin mostra un profilo di sicurezza favorevole e benefici lipidici nel primo studio sull'uomo
I dati di Fase I su zalfermin rivelano un'emivita di circa 120 ore, un potenziale di somministrazione una volta a settimana e miglioramenti significativi del profilo lipidico in uomini sovrappeso sani.
Riepilogo
Zalfermin è un analogo dell'FGF21 innovativo e a lunga durata d'azione, sviluppato da Novo Nordisk per il trattamento della MASH, dell'obesità e delle malattie cardiometaboliche. In due trial di Fase I first-in-human che hanno arruolato 98 uomini sani in sovrappeso — tra cui partecipanti giapponesi e non asiatici — sono state testate dosi singole sottocutanee da 2 a 180 mg per valutarne sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica. Il farmaco è stato ben tollerato a tutte le dosi; gli eventi avversi erano per lo più di entità lieve-moderata e di natura gastrointestinale, senza alcun decesso. Zalfermin ha mostrato un'esposizione dose-proporzionale, un'emivita di circa 120 ore compatibile con una somministrazione settimanale, e miglioramenti significativi dei lipidi plasmatici, tra cui trigliceridi e colesterolo HDL. Questi risultati pongono basi di sicurezza solide per il proseguimento dello sviluppo di zalfermin negli studi a dosi multiple crescenti e di maggiore durata.
Riepilogo Dettagliato
La disfunzione metabolica associata alla steatoepatite (MASH) rappresenta un bisogno medico urgente e insoddisfatto: fino al 30% dei pazienti con malattia del fegato grasso progredisce verso la MASH, che può evolvere in cirrosi, carcinoma epatocellulare e morte. Con una sola farmacoterapia attualmente approvata con condizioni dalla FDA, sono urgentemente necessari nuovi agenti che agiscano sulla disfunzione metabolica sottostante. Il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) — un ormone secreto dal fegato che regola il metabolismo del glucosio, dei lipidi e degli aminoacidi — è emerso come un promettente bersaglio terapeutico, con dati preclinici che mostrano riduzioni del grasso epatico, del peso corporeo, dell'insulina plasmatica e dei lipidi. Zalfermin (precedentemente NNC0194-0499) è progettato con alchilazione con diacido grasso C18 in posizione 180, il che lo rende fortemente legato all'albumina, resistente alla scissione proteolitica e con un'emivita notevolmente più lunga rispetto all'FGF21 nativo.
Lo Studio 1 (NCT03015207) era uno studio di Fase I randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola ascendente, che ha arruolato 56 uomini sani in sovrappeso o obesi (BMI 25,0–34,9 kg/m²), di età compresa tra 22 e 55 anni, presso un sito statunitense. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 3:1 a ricevere zalfermin sottocutaneo (2, 6, 12, 24, 48, 96 o 180 mg) o placebo, somministrato nell'addome al mattino. I gruppi sono stati trattati in sequenza con una revisione della sicurezza tra un'escalation e la successiva. Lo Studio 2 (NCT04722653) ha arruolato 42 uomini — 24 giapponesi e 18 non asiatici — ai quali sono state somministrate dosi singole di 12, 30 o 96 mg per valutare le differenze etniche in termini di farmacocinetica (PK) e sicurezza. Tutti i partecipanti sono stati seguiti per 36 giorni con un campionamento ematico intensivo per la valutazione PK e farmacodinamica (PD).
Zalfermin è stato ben tollerato a tutti i livelli di dose in entrambi gli studi. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) erano più frequenti alle dosi più elevate, ma uniformemente non gravi. Gli eventi gastrointestinali — tra cui nausea, diarrea e fastidio addominale — erano i più comuni, in linea con la classe farmacologica degli analoghi di FGF21. Non si sono verificati decessi e non sono state identificate tossicità dose-limitanti. I marcatori del turnover osseo (osteocalcina, propeptide N-terminale del procollagene I, fosfatasi alcalina ossea e C-telopeptide) sono stati valutati nello Studio 1 come endpoint di sicurezza; sono state osservate variazioni, ma non caratterizzate come clinicamente preoccupanti a dosi singole. Gli anticorpi anti-farmaco sono stati valutati in entrambi gli studi.
La farmacocinetica è risultata dose-proporzionale nell'intero intervallo di dosi testato. La concentrazione sierica massima (Cmax) e l'AUC dal tempo zero all'infinito (AUC0–inf) sono scalate linearmente con la dose, confermando un'esposizione prevedibile. Il tempo alla Cmax (tmax) variava da 24 a 54 ore dopo la somministrazione, coerente con un lento assorbimento sottocutaneo. L'emivita sierica (t½) era di circa 120 ore in entrambi gli studi — più del doppio rispetto all'emivita di 53 ore osservata nei macachi cinomolgo — a forte supporto di uno schema di dosaggio settimanale nell'uomo. La clearance apparente (CL/F) e il volume di distribuzione (V/F) erano coerenti tra i gruppi. Le analisi per sottogruppo etnico nello Studio 2 non hanno mostrato differenze clinicamente significative nella PK tra partecipanti giapponesi e non asiatici, supportando un'applicabilità su popolazioni più ampie.
I risultati farmacodinamici sono stati incoraggianti. Nello Studio 1 sono stati osservati miglioramenti significativi dei lipidi plasmatici: i trigliceridi sono diminuiti e il colesterolo HDL è aumentato in modo dose-dipendente. Sono stati inoltre valutati il colesterolo LDL, il colesterolo VLDL, il colesterolo totale e il peso corporeo. Leptina, recettore solubile della leptina, glicemia a digiuno, insulina, C-peptide, glucagone e HbA1c sono stati monitorati come endpoint metabolici esplorativi. Questi miglioramenti lipidici, osservati anche dopo una singola dose in soggetti sani, segnalano una spiccata attività biologica e sono direttamente rilevanti per il carico di malattia cardiovascolare ed epatica che zalfermin si propone di affrontare. Nel complesso, questi dati giustificano la progressione verso studi a dosi multiple ascendenti e studi di maggiore durata in popolazioni con MASH e malattia cardiometabolica.
Risultati Principali
- Serum half-life of zalfermin was approximately 120 hours in both studies — more than double the 53-hour preclinical estimate — supporting a once-weekly subcutaneous dosing regimen
- Dose-proportionality confirmed for Cmax and AUC0–inf across all tested doses (2–180 mg in Study 1; 12–96 mg in Study 2), indicating predictable, linear pharmacokinetics
- Time to maximum serum concentration (tmax) ranged from 24 to 54 hours post-dose across both studies
- All adverse events were non-serious; gastrointestinal events (nausea, diarrhea, abdominal discomfort) were most common and predominantly mild-to-moderate — no deaths occurred across 98 participants
- Significant improvements in plasma lipids — including triglyceride reduction and HDL cholesterol increase — were observed in Study 1 in a dose-dependent manner after a single dose
- No clinically meaningful pharmacokinetic differences were detected between Japanese and non-Asian male participants in Study 2, supporting ethnic-agnostic dosing
- Adverse events were more frequent in the highest dose cohorts (96 mg and 180 mg) but remained non-serious across the full dose range tested
Metodologia
Due studi di Fase I, first-in-human, hanno arruolato complessivamente 98 uomini sani in sovrappeso e obesi (BMI 25,0–34,9 kg/m²). Lo Studio 1 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo a dose singola ascendente (n=56, rapporto zalfermin:placebo 3:1; dosi 2–180 mg s.c.) condotto negli Stati Uniti. Lo Studio 2 (n=42) ha valutato dosi di 12, 30 e 96 mg in uomini giapponesi (n=24, randomizzati 3:1) e non asiatici (n=18, non randomizzati, senza placebo) presso un sito giapponese. Entrambi gli studi hanno seguito i partecipanti per 36 giorni con un campionamento farmacocinetico denso; l'analisi non compartimentale è stata eseguita con SAS v9.4 e la proporzionalità della dose è stata valutata tramite regressione log-lineare su Cmax e AUC0–inf.
Limitazioni dello Studio
Questo primo studio sull'uomo ha arruolato esclusivamente uomini sani in sovrappeso, escludendo le donne e i pazienti con MASH attiva o altre comorbidità, il che limita la diretta trasferibilità dei risultati alla popolazione target di pazienti. Entrambi gli studi hanno valutato solo dosi singole, pertanto la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica allo stato stazionario in condizioni di somministrazione settimanale ripetuta rimangono sconosciute. Lo studio è stato finanziato e condotto da Novo Nordisk A/S (il produttore del farmaco) e la maggior parte degli autori sono dipendenti di Novo Nordisk, il che rappresenta un significativo conflitto di interessi di natura finanziaria.
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