Nuovo Panorama Farmacologico per la Malattia del Fegato Grasso nei Pazienti con Diabete di Tipo 2

La MASLD colpisce circa il 38% della popolazione mondiale e si prevede che raggiungerà una prevalenza del 55% entro il 2040, seguendo da vicino l'aumento dei tassi di diabete di tipo 2 e obesità. Circa due terzi delle persone con T2D hanno la MASLD e fino a un terzo sviluppa la forma infiammatoria più grave, la MASH. La fibrosi avanzata è il principale fattore di mortalità in questa popolazione, e il T2D accelera in modo indipendente la progressione della fibrosi. Le persone con T2D e cirrosi da MASH compensata affrontano un aumento della mortalità di quattro volte nell'arco di cinque anni. La MASLD aumenta inoltre in modo indipendente il rischio cardiovascolare di circa il 45%, un rischio che si amplifica con il peggioramento dello stadio di fibrosi.

Questa revisione valuta sistematicamente ogni principale classe di farmaci ipoglicemizzanti per il beneficio epatico. Metformina, inibitori della DPP-4, sulfoniluree e insulina mostrano scarso o nessun miglioramento istologico significativo della malattia epatica e non dovrebbero essere selezionati a tale scopo. Il pioglitazone, un agonista del PPAR-γ, risolve in modo costante l'infiammazione da MASH in più RCT ed è supportato da meta-analisi, sebbene il suo segnale antifibrotico sia più debole e il suo utilizzo sia limitato dal rischio di ritenzione idrica e insufficienza cardiaca.

Gli agonisti del recettore GLP-1 rappresentano la classe più trasformativa. Il semaglutide 2.4 mg settimanale ha ottenuto la risoluzione della MASH nel 62,9% dei partecipanti rispetto al 34,3% con placebo nello studio di fase 3 ESSENCE, e ha migliorato la fibrosi nel 36,8% rispetto al 22,4% — risultati che hanno ottenuto l'approvazione FDA per la MASH non cirrotica. In particolare, le analisi di mediazione suggeriscono che al beneficio istologico contribuiscono sia meccanismi dipendenti dal peso che meccanismi indipendenti dal peso. Anche il liraglutide ha dimostrato la risoluzione della MASH in uno studio di fase 2. Il tirzepatide, un agonista duale GIP/GLP-1, ha mostrato una drastica riduzione del grasso epatico e segnali di risoluzione della MASH nello studio SYNERGY-NASH. Gli inibitori SGLT2, in particolare il dapagliflozin, mostrano segnali antifibrotici precoci nei dati di fase 2.

Al di là degli agenti approvati, la pipeline sta avanzando rapidamente. Il resmetirom, un agonista del recettore-β dell'ormone tiroideo, è l'unica terapia approvata epatico-specifica e ha dimostrato un miglioramento significativo della fibrosi nello studio MAESTRO-NASH. Gli agonisti pan-PPAR (lanifibranor), gli analoghi dell'FGF21 (pegbelfermin, efruxifermin) e gli agonisti tripli GIP/GLP-1/glucagone come il retatrutide sono tutti in sviluppo di fase 2–3, con il retatrutide che mostra fino all'80% di riduzione relativa del grasso epatico negli studi preliminari. Vengono esplorate anche strategie di combinazione che prendono di mira percorsi complementari.

La revisione conclude che la selezione terapeutica nel T2D dovrebbe ora tenere esplicitamente conto del rischio epatico e cardiovascolare accanto al controllo glicemico. Il semaglutide emerge come agente preferito in presenza di MASH, mentre il pioglitazone rimane un'opzione valida laddove le preoccupazioni cardiovascolari lo consentano. Il settore sta convergendo verso un paradigma multi-target che affronta simultaneamente la malattia metabolica, epatica e cardiovascolare.