Nuova Nanoparticella Lipidica Antiossidante Potenzia la Somministrazione di Farmaci mRNA con Minore Infiammazione

Le nanoparticelle lipidiche (LNP) rappresentano il principale vettore di somministrazione per i farmaci a base di mRNA, inclusi i vaccini anti-COVID-19 e le terapie geniche emergenti. Tuttavia, una sfida persistente è che le LNP scatenano risposte immunitarie che limitano la durata dell'espressione proteica del farmaco somministrato e possono causare effetti collaterali. Ridurre questa immunogenicità senza sacrificare l'efficienza di somministrazione è stato un obiettivo prioritario nel settore.

I ricercatori hanno sfruttato la reazione di Mannich — una tecnica consolidata di chimica organica — per sintetizzare sei ampie librerie combinatoriali di nuovi lipidi ionizzabili, sottoponendole a screening sia in laboratorio che su animali vivi. Questo approccio ad alto rendimento ha consentito un'identificazione rapida dei candidati più promettenti con le proprietà biologiche desiderate.

Il candidato di punta, C-a16, si è distinto per la sua attività antiossidante. A differenza dei lipidi ionizzabili convenzionali, C-a16 cattura attivamente le specie reattive dell'ossigeno (ROS) intracellulari, che sono uno dei principali motori dell'attivazione immunitaria e della riduzione dell'espressione proteica. Attenuando la produzione di ROS, le LNP a base di C-a16 hanno prolungato la durata e l'entità della produzione proteica.

Nei topi, le LNP con C-a16 hanno somministrato mRNA di Cas9 e RNA guida per l'editing del gene della transiretina con un'efficienza 2,8 volte superiore rispetto alle LNP commerciali — rilevante per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transiretina, una malattia fatale. La somministrazione di mRNA di FGF21 ha aumentato l'espressione di quella proteina di 3,6 volte, con potenziali applicazioni nelle malattie metaboliche e nella biologia della longevità. Anche le applicazioni vaccinali sono risultate potenziate, con risposte immunitarie antigene-specifiche più robuste sia ai neoantigeni tumorali che alla proteina spike del SARS-CoV-2.

Questi risultati suggeriscono che C-a16 potrebbe migliorare in modo trasversale i farmaci a base di mRNA nei contesti dell'editing genico, della sostituzione proteica e dei vaccini. Tra le limitazioni va sottolineato che i risultati sono attualmente circoscritti a modelli murini, e la traduzione clinica richiederà la validazione di sicurezza ed efficacia su animali di taglia maggiore e sull'uomo.