La neuroinfiammazione favorisce l'Alzheimer e il Parkinson, e potrebbe essere trattabile

La malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson sono i disturbi neurodegenerativi più comuni al mondo e la loro incidenza aumenta bruscamente con l'età. Questa revisione, un aggiornamento del lavoro del 2015 degli stessi autori, sostiene che la neuroinfiammazione sia un fattore chiave di amplificazione di entrambe le malattie, anche se resta non dimostrato che ne sia un iniziatore primario. Sintetizza un decennio di progressi, tra cui l'abbandono dei semplici modelli M1/M2 per la microglia e A1/A2 per gli astrociti, l'arrivo del sequenziamento dell'RNA a singola cellula e il riconoscimento di un asse corpo-cervello. Attualmente nessuna terapia ha come bersaglio specifico questi processi infiammatori.

A livello centrale, la beta-amiloide, la tau iperfosforilata e l'alfa-sinucleina attivano ciascuna la glia. Nei topi 5xFAD l'attivazione microgliale è risultata ridotta dall'ablazione di PCSK9, mentre i topi APP/PS1 mostrano livelli elevati di IL-1β e TNF-α. La tau fibrillare sembra agire attraverso la segnalazione TLR2/NF-κB e l'alfa-sinucleina attraverso l'inflammasoma NLRP3. Il trapianto in topi wild-type di microglia attivata da oligomeri di amiloide ha prodotto sinucleinopatia e tauopatia. Le proteine interagiscono anche tra loro: la positività all'alfa-sinucleina è correlata con la tau fosforilata 181 nel liquido cerebrospinale (CSF) e con il carico di tau alla PET, e le placche di amiloide favoriscono la diffusione dell'alfa-sinucleina, il che suggerisce un ciclo che si autoalimenta.

Le meningi emergono come interfaccia chiave. I modelli murini di Alzheimer mostrano una ridotta copertura linfatica meningea e un maggior numero di cellule T e B durali. La disfunzione linfatica nei topi 5xFAD aumenta l'espressione di geni microgliali come Apoe e Axl. Nei modelli di Parkinson, le fibrille di alfa-sinucleina ritardano il drenaggio meningeo e il blocco del deflusso linfatico peggiora la patologia. Tra i fattori scatenanti periferici figura l'LPS sistemico, che negli animali esacerba la patologia amiloide e tau e la perdita di neuroni dopaminergici. L'epidemiologia umana collega inquinamento atmosferico, artrite reumatoide, esposizione precoce all'influenza, ipertensione e diabete in età adulta e malattie infiammatorie intestinali al rischio di demenza o parkinsonismo, ma la causalità non è dimostrata.

Gli assi intestino-fegato-cervello potrebbero agire in parte attraverso la barriera ematoencefalica. La disbiosi e la perdita di integrità della barriera favoriscono la traslocazione batterica, la segnalazione TLR4/NF-κB/MyD88 e le citochine sistemiche. I trapianti fecali da topi APP/PS1 hanno indotto deficit cognitivi e neuroinfiammazione in topi wild-type, e modelli a induzione intestinale mostrano la diffusione di alfa-sinucleina o tau dai neuroni enterici al cervello. L'immunità di tipo 2 è indicata come protettiva: le ILC2 si accumulano nel plesso corioideo dei cervelli anziani, il trapianto di ILC2 attivate ha ringiovanito il cervello di topi anziani e l'IL-5 ha soppresso la neuroinfiammazione legata all'età. L'IL-33 sposta la microglia verso uno stato antinfiammatorio, anche se le evidenze specifiche per il Parkinson sono limitate.

Tra i sensori cellulari, lo scRNA-seq ha rivelato la microglia associata alla malattia (DAM), che riduce l'espressione di P2ry12 e Cx3cr1 e aumenta quella di Apoe, Lpl e Trem2 in prossimità delle placche. Lavori successivi suggeriscono che le DAM derivino da una proliferazione eccessiva che porta a senescenza replicativa; impedire la proliferazione precoce ha bloccato la senescenza e la formazione di DAM e ha ridotto la patologia amiloide. Gli autori mettono in evidenza anche le cellule della linea oligodendrocitaria, tra cui un asse PSAP-GPR37-IL6 nel Parkinson, e nuovi strumenti come l'imaging gliale e gli organoidi derivati da iPSC.

Il limite principale è che la maggior parte delle evidenze meccanicistiche proviene da linee cellulari e modelli murini. I collegamenti nell'uomo sono in gran parte associativi, il FMT non è dimostrato come terapia e restano questioni aperte fondamentali, tra cui il modo in cui le vie infiammatorie specifiche per proteina differiscono tra Alzheimer e Parkinson. Gli autori concludono che colpire con precisione la neuroinfiammazione è un obiettivo realizzabile per modificare il decorso della malattia, ma che tempistica e tipo cellulare sono determinanti.