Meta-analisi a Rete Classifica i Migliori Farmaci per Ridurre il Grasso Epatico nella MASH

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) è una malattia epatica infiammatoria progressiva che determina un aumento dei tassi di cirrosi, carcinoma epatocellulare e mortalità correlata al fegato. Poiché numerosi agenti farmacologici entrano simultaneamente in sperimentazioni cliniche, clinici e progettisti di trial hanno urgente necessità di dati comparativi su quali agenti riducano più efficacemente il grasso epatico—un surrogato validato della risposta al trattamento—senza ricorrere alla biopsia epatica invasiva.

Questo studio ha aggregato dati provenienti da 39 studi clinici randomizzati e controllati di Fase II–IV (3.311 partecipanti, età media ~53 anni) identificati tramite ricerche sistematiche su MEDLINE ed Embase fino a dicembre 2023. I ricercatori hanno utilizzato una metanalisi bayesiana in rete per stimare l'efficacia relativa di 41 interventi distinti—compresi monoterapie e regimi combinati—nel ridurre il grasso epatico misurato tramite MRI proton-density-fat fraction (MRI-PDFF). L'esito primario era la variazione assoluta dell'MRI-PDFF; l'esito secondario era il raggiungimento di una riduzione relativa ≥30%, una soglia associata alla risoluzione istologica della MASH. I punteggi SUCRA (Surface under the cumulative ranking curve) hanno classificato la probabilità di ciascun trattamento di risultare il migliore.

Al timepoint primario di 24 settimane, aldafermin (SUCRA: 83,65) e pegozafermin (SUCRA: 83,46)—entrambi analoghi dell'FGF21—hanno guidato le classifiche per la riduzione assoluta dell'MRI-PDFF, seguiti da pioglitazone (SUCRA: 71,67). Aldafermin ha ridotto l'MRI-PDFF di circa 6,64 punti percentuali rispetto al placebo, e pegozafermin di 6,60 punti. In modo degno di nota, colesevelam e sitagliptin sono stati associati a valori di MRI-PDFF statisticamente più elevati rispetto al placebo, suggerendo un potenziale danno o inutilità terapeutica. A 12 settimane, efruxifermin (un altro analogo dell'FGF21) ha ottenuto la classificazione più alta (SUCRA: 97,89) con una notevole riduzione di 14,4 punti percentuali. A 48 settimane, la combinazione cilofexor-firsocostat si è classificata prima (SUCRA: 82,65). Per l'esito secondario di riduzione dell'MRI-PDFF ≥30% a 24 settimane, efinopegdutide (doppio agonista GLP-1/GIP, SUCRA: 67,02), semaglutide in combinazione con firsocostat (SUCRA: 62,43) e pegbelfermin (SUCRA: 61,68) hanno guidato le classifiche.

Questi risultati evidenziano gli analoghi dell'FGF21 e le terapie a base di incretine come agenti costantemente ai vertici delle classifiche attraverso i diversi timepoint ed endpoint. La superiorità di alcune combinazioni rispetto alle monoterapie—in particolare semaglutide più firsocostat—supporta l'ipotesi che regimi multi-meccanicistici che agiscono sia sul metabolismo lipidico sia sull'infiammazione possano produrre benefici additivi. Gli autori sottolineano che questi dati possono informare direttamente i calcoli della dimensione campionaria e la selezione dei bracci di trattamento per i futuri trial di Fase III.

Alcune riserve temperano l'interpretazione. La rete è costruita in gran parte su trial di Fase II con dimensioni campionarie limitate, e la maggior parte dei confronti tra farmaci si basava su un unico studio, rendendo impossibile una valutazione formale del bias di pubblicazione. Le differenze nelle caratteristiche basali dei pazienti, nella gravità della malattia e nella durata dei trial tra i diversi studi introducono eterogeneità clinica. Inoltre, la riduzione dell'MRI-PDFF, sebbene validata, è un endpoint surrogato; rimangono necessarie evidenze di conferma che colleghino queste classifiche a esiti clinici rilevanti quali la regressione della fibrosi o la scompenso epatico.