Il CGRP rilasciato dai nervi frena le cellule che distruggono il tessuto osseo riducendo il loro apporto energetico

La guarigione ossea richiede un coordinamento preciso tra cellule immunitarie e cellule scheletriche, e l'alterazione di uno dei due sistemi può determinare un fallimento della riparazione. Questo studio, pubblicato su <em>Advanced Science</em>, svela un livello regolatorio in precedenza sottovalutato: i nervi sensoriali agiscono come controllori a monte della risposta immunitaria durante la rigenerazione ossea, principalmente attraverso il neuropeptide peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP).

Utilizzando un modello di difetto osseo parodontale mandibolare nel ratto, combinato con la transezione del nervo alveolare inferiore, i ricercatori hanno dimostrato che la denervazione sensoriale ha compromesso significativamente la guarigione ossea a tre settimane. La micro-CT ha rivelato una minore frazione di volume osseo, una riduzione del numero trabecolare e un aumento della separazione trabecolare. L'istologia ha mostrato fibre di collagene disorganizzate e una qualità ossea inferiore negli animali denervati. Il sequenziamento dell'RNA del tessuto in guarigione al giorno 7 ha evidenziato che il tessuto innervato era arricchito di pathway di differenziazione degli osteoblasti e di mineralizzazione, mentre il tessuto denervato era arricchito di pathway di differenziazione degli osteoclasti e di riassorbimento osseo. La colorazione TRAP ha confermato che il numero di osteoclasti era elevato già al giorno 7 negli animali denervati e persisteva fino al giorno 14, identificando nell'osteoclastogenesi eccessiva il principale fattore responsabile del deterioramento della guarigione.

Un'ulteriore analisi trascrizionale ha mostrato che i segnali dei nervi sensoriali erano più attivi durante la fase infiammatoria acuta (giorno 3), co-arricchiti con pathway di attivazione dei leucociti, produzione di MCP-1 e aggregazione dei monociti. L'immunofluorescenza ha rivelato un maggior numero di macrofagi CD68+ e una proporzione più elevata di macrofagi pro-infiammatori iNOS+ nelle ferite denervate al giorno 3. Esperimenti in vitro con macrofagi stimolati da LPS e trattati con CGRP hanno dimostrato che il CGRP inibisce funzioni centrali dei macrofagi, tra cui migrazione, fagocitosi e secrezione di citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6).

Il risultato più innovativo dal punto di vista meccanicistico è che il CGRP sopprime rapidamente la bioenergetica dei macrofagi. Entro poche ore dalla stimolazione con LPS, il CGRP ha ridotto significativamente la produzione di ATP e i tassi di consumo di ossigeno mitocondriale, downregolando al contempo i geni che codificano i complessi della fosforilazione ossidativa e i componenti mitocondriali. Questa riprogrammazione metabolica è stata accompagnata da una marcata riduzione della capacità dei macrofagi di sostenere l'osteoclastogenesi: i macrofagi esposti al CGRP hanno secreto livelli inferiori di RANKL, M-CSF e altri fattori di sopravvivenza degli osteoclasti, limitando in ultima analisi la differenziazione e l'attività degli osteoclasti.

Nel loro insieme, questi risultati definiscono un asse neuro-immuno-metabolico nella riparazione ossea: i nervi sensoriali rilasciano CGRP localmente durante l'infiammazione acuta, limitano la bioenergetica dei macrofagi e, di conseguenza, frenano l'osteoclastogenesi. I risultati suggeriscono che strategie terapeutiche che incorporino segnali dei nervi sensoriali o mimetici del CGRP potrebbero migliorare gli esiti rigenerativi ossei, in particolare nei contesti clinici in cui il danno nervoso o la neuropatia compromettono la guarigione.