La pipeline NeoDisc rivoluziona la scoperta di neoantigeni per vaccini oncologici personalizzati

L'immunoterapia oncologica personalizzata dipende in modo critico dall'identificazione dei peptidi presentati sulle cellule tumorali e riconosciuti dai linfociti T del paziente. Le pipeline computazionali esistenti si limitano in gran parte alla previsione di neoantigeni a partire da mutazioni somatiche e non sono in grado di integrare evidenze dirette di spettrometria di massa sui peptidi naturalmente presentati — una lacuna importante che NeoDisc è stato progettato per colmare.

NeoDisc è un framework proteogenomico end-to-end sviluppato presso l'Università di Losanna e il CHUV, che combina il sequenziamento dell'esoma intero o del genoma intero, il sequenziamento dell'RNA e l'immunopeptidomica basata sulla spettrometria di massa (sia in modalità data-dependent che data-independent acquisition). Il sistema costruisce riferimenti proteomici paziente-specifici che incorporano polimorfismi a singolo nucleotide, mutazioni somatiche e trascritti espressi non canonici, rispetto ai quali i dati immunopeptidomici vengono ricercati per confermare i peptidi antigenici naturalmente presentati. Oltre ai neoantigeni, NeoDisc identifica antigeni virali, antigeni tumore-associati e peptidi derivati da trascritti non codificanti per proteine.

Nel benchmarking condotto sul dataset di test NCI (15 campioni, 24 peptidi immunogenici noti), l'algoritmo di machine learning di NeoDisc — addestrato su decine di feature multiomiche — ha superato pTuneos e pVACseq nel posizionare i neoantigeni immunogenici tra i primi N candidati per paziente. Un algoritmo complementare basato su regole gestisce i neoantigeni HLA-II, gli antigeni virali e gli antigeni tumore-associati. Applicato a tumori provenienti da sette pazienti oncologici con indicazioni diverse, NeoDisc ha rilevato e prioritizzato con successo antigeni tumore-specifici immunogenici da molteplici fonti, supportando la progettazione di vaccini antitumorali a base di RNA e di peptidi.

Una capacità distintiva di NeoDisc è la valutazione del macchinario di presentazione antigenica (APPM). Il sistema identifica mutazioni somatiche, variazioni del numero di copie e perdita di eterozigosità a livello dei loci HLA che interessano i geni B2M, TAP1, TAP2 e HLA — difetti che possono causare evasione immunitaria e influenzare direttamente il panorama antigenico del tumore. L'integrazione di campioni multipli consente inoltre l'analisi dell'eterogeneità tumorale e dell'evoluzione clonale.

NeoDisc viene eseguito su Linux in un container Singularity, con un tempo medio di esecuzione di ~16 ore per dataset paziente, utilizzando 100 GB di RAM e 24 CPU. La sua architettura aperta e modulare, i report di output di livello clinico e la capacità di incorporare l'immunopeptidomica ne fanno uno strumento trasformativo per l'immunologia oncologica traslazionale e lo sviluppo di vaccini personalizzati, sebbene la sua adozione clinica dipenderà dalla diffusa disponibilità di infrastrutture di immunopeptidomica MS.