La rimozione dei linfonodi del collo compromette la clearance dei rifiuti cerebrali e innesca il declino cognitivo

I vasi linfatici meningei trasportano il liquido cerebrospinale e il liquido interstiziale cerebrale, insieme ai rifiuti che contengono, fino ai linfonodi cervicali. Questa via di drenaggio è stata collegata all'invecchiamento cerebrale, al recupero dopo l'ictus e alla neurodegenerazione. Tuttavia i chirurghi rimuovono abitualmente questi linfonodi nel carcinoma squamocellulare della testa e del collo, e l'effetto sul cervello non era mai stato esaminato in modo sistematico. Questo studio pubblicato su Neuron combina due coorti di pazienti con tre modelli di roditori per chiedersi se la perdita improvvisa del drenaggio linfatico danneggi la cognizione e la gestione delle proteine nel cervello.

Nella coorte Einstein-Montefiore (2013-2023), 1.035 pazienti con carcinoma squamocellulare della testa e del collo sono stati sottoposti a resezione dei linfonodi del collo. Circa il 17% ha avuto una linfadenectomia senza chemioterapia o radioterapia, e il 10,2% di questi aveva almeno due anni di follow-up. Tra i pazienti di età inferiore a 65 anni, il 18% ha sviluppato un deterioramento cognitivo da lieve a grave, rispetto a un rischio pubblicato, a parità di età, del 4-6%. Tra quelli di 65 anni o più, lo ha sviluppato il 25%, rispetto al 10-22% riportato. I pazienti con eventi vascolari sono stati esclusi.

Una seconda coorte della Technical University of Munich comprendeva 619 pazienti. Di questi, 190 avevano avuto una linfadenectomia senza chemioradioterapia e 59 avevano una risonanza magnetica (MRI) pre-operatoria e più MRI post-operatorie nell'arco di un massimo di sei anni. Un neuroradiologo ha misurato l'ampliamento del corno temporale, un indicatore indiretto della perdita di tessuto temporale mediale e ippocampale. Dopo aggiustamento per età, sesso e comorbilità, la dissezione bilaterale ha prodotto un ampliamento più rapido rispetto a quella unilaterale (p<0,001). Il tasso era del 17% ± 2,7 SEM contro il 4,2% ± 2,9 SEM, e il tasso unilaterale era simile ai valori normali per età.

Per indagare il meccanismo, gli autori hanno legato i vasi linfatici afferenti al linfonodo cervicale profondo nei topi e li hanno cauterizzati nei ratti, con controlli sham e naïve, e hanno prelevato i tessuti a un mese. Il liquido cerebrospinale dei topi con legatura mostrava una sintesi de novo di NAD+ aumentata, una via dei pentoso fosfati attivata e livelli più alti di acilcarnitine a catena corta. Mostrava inoltre più glutammato, cisteina, glicina, glutatione e glutatione disolfuro, e più ATP, ADP, AMP, calreticulina e S100 extracellulari. La proteomica su 729 proteine ha rilevato 153 proteine alterate (111 aumentate, 42 diminuite; FDR<0,05), e l'ELISA ha mostrato livelli più alti di IL-1b, GM-CSF, CXCL2 e CCL3. I ratti hanno mostrato una firma comparabile.

La proteomica dell'ippocampo ha identificato 72 proteine differenzialmente espresse, indicative di disfunzione mitocondriale, sinaptogenesi compromessa e neuroinfiammazione. La carbonilazione proteica è aumentata, anche se la colorazione con rosso Congo e quella degli oligomeri non hanno mostrato macro-aggregati. Il frazionamento a flusso di campo (field flow fractionation) ha isolato microaggregati che costituivano l'8 ± 2% del proteoma iniettato nei topi con legatura contro meno dell'1% nei topi sham. Erano rotondi e amorfi, a differenza delle fibrille dell'Alzheimer. Delle 880 proteine identificate, il 78% era da 2 a 33 volte più abbondante dopo la legatura. Oltre il 70% era riconducibile ai mitocondri presinaptici, inclusi tutti e cinque i complessi della fosforilazione ossidativa, insieme alle sinapsine I e II. Tau, α-sinucleina e beta-amiloide erano presenti in quantità basse. La maggior parte delle proteine otteneva punteggi bassi nel predittore di amiloide ANuPP (il 71,4% sotto 200), ma alti in Zagg, TANGO e GAP, e mostrava carbonilazione, glicazione, addotti del 4-idrossinonenale e ubiquitinazione vicino ai punti critici di aggregazione.

Aspetto fondamentale: i topi con atrofia linfatica meningea graduale indotta da AAV-sR3 (trappola per VEGF-C/D) non hanno mostrato modifiche rilevanti del proteoma ippocampale su oltre 5.000 proteine. Ciò suggerisce che conti la rapidità dell'insorgenza, oppure che nel tempo si sviluppino vie di drenaggio compensatorie. I risultati indicano i mitocondri presinaptici come un sito vulnerabile al danno ossidativo causato dai rifiuti. Tra i limiti: i dati sui pazienti sono retrospettivi e osservazionali, confrontati con tassi di popolazione pubblicati anziché con controlli appaiati; i gruppi di roditori sono piccoli; e c'è una differenza tra la legatura chirurgica e il contesto clinico.