Il Composto del Fungo Inotodiol Combatte l'Invecchiamento Muscolare attraverso la Via Mitocondriale

La sarcopenia—la perdita progressiva, legata all'età, di massa e forza muscolare scheletrica—è una delle principali cause di fragilità, disabilità e mortalità negli adulti anziani, eppure non esistono terapie farmacologiche approvate. La disfunzione mitocondriale e l'accumulo di lipidi intramuscolare sono ora riconosciuti come fattori centrali di questo declino, rendendo il ripristino dell'omeostasi mitocondriale un obiettivo terapeutico prioritario.

Il gruppo di ricerca ha innanzitutto caratterizzato l'ambiente muscolare dell'invecchiamento utilizzando la metabolomica non mirata di muscoli di topi giovani rispetto a topi anziani, il sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo di dataset pubblicamente disponibili e l'istopatologia del muscolo scheletrico umano dal database GTEx. I muscoli invecchiati mostravano una marcata soppressione della fosforilazione ossidativa, una regolazione negativa di SIRT3 e PGC-1α, una riduzione del contenuto di DNA mitocondriale, un deterioramento del potenziale di membrana mitocondriale (saggio JC-1) e livelli elevati di superossido mitocondriale (MitoSOX). Questi risultati hanno definito il quadro metabolico e mitocondriale del muscolo che invecchia, motivando la ricerca di un intervento correttivo.

L'inotodiol (Ino), un micosterolo triterpenoide di tipo lanostano isolato dall'Inonotus obliquus (fungo Chaga), è stato identificato come il principale principio bioattivo alla base dei benefici muscolari precedentemente osservati con l'estratto di I. obliquus. In topi maschi anziani (24 mesi), la somministrazione orale di Ino ha aumentato significativamente la massa muscolare del gastrocnemio e del tibiale anteriore, migliorato la forza di presa e le prestazioni sul tapis roulant, aumentato l'area della sezione trasversale delle miofibre e spostato la composizione delle fibre verso quelle ossidative (Tipo I/IIA). Ino ha inoltre prevenuto l'atrofia muscolare indotta da desametasone nei topi più giovani, ridotto l'espressione degli atrogeni (Atrogin-1, MuRF1) e soppresso l'ubiquitinazione proteica.

A livello cellulare e molecolare, Ino ha potenziato la biogenesi e la funzione mitocondriale: ha aumentato il numero di copie del DNA mitocondriale, elevato l'espressione dei componenti della catena di trasporto degli elettroni, ripristinato il potenziale di membrana, incrementato il tasso di consumo di ossigeno e la produzione di ATP, e ridotto le ROS e l'accumulo di lipidi. Nei miotubi trattati con acido palmitico come modello di stress lipotossico, Ino ha normalizzato l'accumulo di gocce lipidiche e ripristinato l'espressione dei geni dell'ossidazione lipidica. Dal punto di vista meccanicistico, Ino si lega direttamente e attiva LXRβ (confermato da saggi di docking e reclutamento di coattivatori), promuovendo la sua interazione con PPARδ per guidare la trascrizione di Sirt3. L'elevazione di SIRT3 attiva quindi PGC-1α mediante deacetilazione, amplificando la biogenesi mitocondriale e la capacità ossidativa. Esperimenti di perdita di funzione tramite silenziamento di LXRβ o SIRT3 hanno abolito gli effetti protettivi di Ino, confermando l'asse LXRβ→SIRT3→PGC-1α come via di segnalazione essenziale.

Questi risultati posizionano Ino come un candidato terapeutico meccanicisticamente fondato e multi-bersaglio per la sarcopenia e i disturbi muscolari metabolici correlati, con un'origine da prodotto naturale che potrebbe favorire un profilo di sicurezza favorevole per il futuro sviluppo clinico.