mTORC1 muscolare regola la sintesi proteica post-pasto, ma non le dimensioni del muscolo

La perdita di massa muscolare si verifica con l'invecchiamento e in altre condizioni, e mTORC1 contribuisce a regolare la sintesi proteica e la crescita muscolare. Sia l'alimentazione sia la contrazione attivano mTORC1 nel muscolo, rendendo difficile stabilire i contributi distinti dei due stimoli. Questo studio ha utilizzato un modello murino genetico per isolare il contributo del segnale AKT indotto dall'alimentazione attraverso TSC2.

I ricercatori hanno generato topi SkM-TSC2-5A, sostituendo nel muscolo scheletrico il TSC2 endogeno con un mutante umano di TSC2 privo di cinque siti di fosforilazione da parte di AKT. I controlli esprimevano TSC2 umano wild-type. La fosforilazione di TSC2 in T1462 era assente nel muscolo scheletrico dei mutanti ma conservata nel cuore, a sostegno della specificità per il muscolo scheletrico. Gli esperimenti sulla sintesi proteica prevedevano un digiuno notturno seguito da 2 ore di rialimentazione, con l'incorporazione di puromicina misurata negli ultimi 30 minuti.

La rialimentazione ha aumentato la sintesi proteica muscolare di circa il 54% nei controlli maschi di 2 mesi e del 25% nei controlli maschi di 8 mesi; questi aumenti sono stati completamente aboliti nei mutanti. Le femmine di controllo di 2 mesi hanno mostrato un aumento di circa il 64%, anch'esso abolito nei mutanti. Nelle femmine di 8 mesi, nessuno dei due genotipi ha mostrato un aumento significativo indotto dall'alimentazione, anche se i mutanti presentavano una sintesi inferiore sia a digiuno sia dopo rialimentazione. Esperimenti separati hanno mostrato che l'inibizione di AKT o la rapamicina riducevano il segnale di mTORC1 postprandiale e la sintesi proteica ai livelli del digiuno.

I mutanti hanno mostrato un segnale mTORC1 ridotto nonostante un'attivazione di AKT conservata o elevata. I livelli di aminoacidi nel muscolo erano simili o più alti rispetto ai controlli, mentre gli intermedi glicolitici e del ciclo TCA misurati e gli acidi grassi liberi erano simili. Questi risultati sono contrari all'ipotesi che variazioni marcate della disponibilità intramuscolare di nutrienti spieghino la risposta di segnale alterata.

Pur avendo perso la risposta di sintesi proteica postprandiale, i mutanti non hanno mostrato riduzioni del peso corporeo, della massa magra, del peso muscolare o delle dimensioni delle miofibre. L'espressione dei geni correlati all'atrofia e il contenuto ribosomiale non sono cambiati. L'attivazione di mTORC1 indotta dalla contrazione era conservata. Gli autori propongono che segnali alternativi, come la contrazione, possano mantenere le dimensioni del muscolo, ma ciò non stabilisce direttamente il meccanismo che preserva la massa.

I mutanti hanno inoltre mostrato una migliore capacità massimale di resistenza, senza variazioni della funzione contrattile muscolare, del contenuto di glicogeno o del tipo di fibre. Il fenotipo di resistenza coincideva con un modesto aumento del contenuto mitocondriale, un'associazione che non stabilisce una causalità. L'estratto fornito non riporta risultati di resistenza specifici per sesso, misurazioni funzionali dettagliate, né l'entità e il saggio alla base del dato mitocondriale.

Questi risultati riguardano topi sedentari con una specifica alterazione genetica e un protocollo controllato di digiuno-rialimentazione. Non stabiliscono effetti sull'invecchiamento umano, sul fabbisogno proteico alimentare, sulla tempistica dei pasti o sull'allenamento fisico, e non vanno equiparati agli effetti dell'inibizione di mTORC1 in sé.