La multiomics rivela come le malattie cardiache precedenti al cancro aumentino il rischio di morte del 13–33%

La multimorbilità — vivere contemporaneamente con due o più malattie croniche — è una delle principali sfide sanitarie di una popolazione che invecchia. Sebbene le malattie cardiometaboliche (CMD, che comprendono le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2) e il cancro siano individualmente tra le principali cause di morte a livello mondiale, la loro co-occorrenza è poco compresa sia a livello di traiettoria clinica che molecolare. Questo studio dell'Università Jiao Tong di Shanghai utilizza una coorte eccezionalmente ampia, dotata di dati multiomici, per colmare questa lacuna, rivelando non solo la frequenza con cui queste malattie si raggruppano, ma anche quali firme biologiche predicono ciascuna fase del percorso.

Lo studio ha arruolato 429.555 partecipanti della UK Biobank (età mediana 55,9 anni, 45,4% maschi, 94,2% bianchi) e li ha seguiti per una mediana di 14,5 anni. In questo periodo, 64.990 hanno sviluppato CMD, 71.089 hanno sviluppato il cancro e 15.088 hanno sviluppato entrambe le condizioni — rappresentando la coorte di multimorbilità di interesse primario. Un modello multistato a nove stati ha mappato le transizioni dalla salute attraverso la singola morbilità, la multimorbilità e la morte, con aggiustamenti esaustivi per dati demografici, stile di vita, BMI, storia familiare e uso di farmaci. La scala e la profondità longitudinale del dataset rendono le stime delle probabilità di transizione particolarmente robuste.

Il peso della mortalità associato alla multimorbilità è notevole. Rispetto agli individui sani, coloro che presentavano multimorbilità CMD-cancro avevano una probabilità di morte superiore del 28–33% e perdevano 5,0–5,3 anni in termini di sopravvivenza media. Rispetto a quelli con una singola morbilità, il gruppo con multimorbilità aveva una probabilità di morte superiore dell'11–23% e perdeva 2,4–3,6 anni. È importante sottolineare che l'ordine di insorgenza delle malattie era rilevante: sviluppare CMD prima del cancro comportava un rischio di mortalità assoluta superiore dell'1–2% e una perdita di 0,3 anni aggiuntivi rispetto allo sviluppare prima il cancro (tutti p < 0,01). Nel sottogruppo più grave — CMD grave combinata con tumore maligno — la traiettoria CMD-prima conferiva una probabilità di morte superiore del 9% rispetto alla sequenza cancro-prima, mentre il gruppo cancro-prima aveva una probabilità di morte simile a quella dei soggetti con una sola malattia grave.

Le analisi per sottogruppi in base al tipo di cancro e di CMD hanno aggiunto dettagli clinici rilevanti. Il cancro al pancreas presentava una probabilità di mortalità diretta del 72%, mentre i sopravvissuti al cancro alla prostata avevano una probabilità del 18% di sviluppare successivamente CMD — superiore rispetto ai sopravvissuti al cancro al seno o alla pelle. I cancri a basso tasso di sopravvivenza, come gruppo, avevano il 6% di probabilità in più di portare a una successiva CMD rispetto ai cancri ad alto tasso di sopravvivenza. Tra i sottotipi di CMD, i pazienti con ictus e insufficienza cardiaca affrontavano un rischio di mortalità diretta più elevato, mentre la probabilità di sviluppare successivamente il cancro era simile in tutti i sottotipi di CMD. Un rapido aumento della probabilità di multimorbilità è stato osservato circa 5 anni dopo la diagnosi iniziale di una delle due condizioni, evidenziando una finestra di intervento critica.

Per la componente multiomica, i dataset genomici (N=375.239), metabolomici (N=234.452) e proteomici (N=44.816) sono stati analizzati utilizzando modelli multistato con correzione FDR. GDF15 è emerso come la proteina con le associazioni positive più forti nel maggior numero di transizioni tra malattie. PRAP1 era fortemente associato alla morbilità da CMD e alla progressione da CMD a cancro, mentre KLK3 era associato alla morbilità da cancro e allo sviluppo della multimorbilità cancro-CMD. Sul fronte metabolomico, i fosfolipidi, i trigliceridi e gli acetili della glicoproteina mostravano forti associazioni positive attraverso le transizioni, mentre gli esteri del colesterolo mostravano associazioni negative consistenti. I punteggi proteomici hanno superato quelli metabolomici e genomici nel predire le traiettorie di malattia, migliorando la C-statistic di 0,03–0,14 rispetto ai modelli clinici di base. Questi risultati supportano la proteomica come il livello single-omics più informativo per la previsione delle traiettorie e suggeriscono che proteine come GDF15 possano fungere da segnali precoci che attraversano la patogenesi sia della CMD che del cancro.