La proteina MTR4 protegge le cellule dei vasi sanguigni dalla senescenza e diminuisce con l'età

Le cellule che rivestono i vasi sanguigni, chiamate cellule endoteliali vascolari, sono in contatto costante con segnali infiammatori e stress trasportati dal sangue, il che le rende tra le cellule che invecchiano più rapidamente nell'organismo. Quando diventano senescenti, rilasciano direttamente nel flusso sanguigno un insieme di fattori infiammatori, il SASP. Le cellule endoteliali senescenti sono state associate a ipertensione, diabete e altre malattie cardiovascolari, e per questo rappresentano un bersaglio interessante.

Eliminare queste cellule non è semplice. Esperimenti precedenti suggeriscono che rimuovere le cellule endoteliali senescenti con i senolitici possa favorire la fibrosi e ridurre l'aspettativa di vita nei topi, e possa peggiorare l'ipertensione. I ricercatori si sono quindi concentrati sul rafforzamento della resilienza cellulare e hanno scelto MTR4, una RNA elicasi coinvolta nella manutenzione dell'RNA e nel ciclo cellulare, anziché bersagli più noti come Klotho o le sirtuine.

I livelli della proteina MTR4 sono diminuiti in modo significativo nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana rese senescenti da danno al DNA, stress ossidativo o replicazione ripetuta. Le cellule quiescenti, non senescenti, non hanno mostrato alcun calo. Nei topi, gli animali di 20 mesi avevano molta meno MTR4 rispetto a quelli di 3 mesi a livello di cuore, fegato e aorta. Il silenziamento di MTR4 ha aumentato i marcatori di senescenza, tra cui SA-β-gal e l'espressione del SASP, mentre la sua sovraespressione nelle cellule con senescenza replicativa ha invertito in parte queste caratteristiche.

Dal punto di vista meccanicistico, MTR4 si lega fisicamente a BUB3 e lo stabilizza; BUB3, a sua volta, stabilizza BUBR1, una chinasi del checkpoint del fuso mitotico che protegge il DNA durante la divisione. Un mutante di MTR4 incapace di legare BUB3 non ha mostrato alcun beneficio. È interessante notare che l'RNA di MTR4 aumentava nelle cellule senescenti, ma la proteina veniva degradata più rapidamente tramite il sistema ubiquitina-proteasoma, per effetto dell'aumento di SYVN1.

L'implicazione pratica è una possibile nuova strategia terapeutica: impedire la degradazione di MTR4, magari agendo su SYVN1, potrebbe preservare la funzione delle cellule vascolari senza eliminarle. Tuttavia, si tratta di un lavoro preclinico condotto su cellule in coltura e su topi, con cellule del cordone ombelicale che potrebbero non rispecchiare i vasi degli adulti. Non è noto alcun farmaco o integratore in grado di aumentare MTR4 in modo sicuro, e non sono stati dimostrati effetti sugli esiti delle malattie vascolari nell'uomo. I lettori dovrebbero considerare questo studio una pista meccanicistica, non un intervento da mettere in pratica.