L'iperattivazione di mTOR accelera l'invecchiamento polmonare attraverso la senescenza cellulo-tipo-specifica

La fibrosi polmonare e l'enfisema sono malattie polmonari legate all'età dalle conseguenze devastanti, ma le ragioni per cui alcuni individui sviluppano l'una o l'altra condizione sono rimaste a lungo poco comprese. Questo studio indaga se la sovraattivazione di mTOR (mechanistic target of rapamycin) in specifiche popolazioni di cellule polmonari determini fenotipi di malattia distinti mediati dalla senescenza, e se l'eliminazione di quelle cellule senescenti possa invertire il danno.

Utilizzando la tecnologia Cre-lox, i ricercatori hanno creato tre modelli murini di knockout condizionale privi di TSC1 — un regolatore negativo chiave di mTORC1 — in fibroblasti/cellule muscolari lisce (SM22-TSC1⁻/⁻), cellule endoteliali (PDGF-TSC1⁻/⁻) o cellule epiteliali alveolari (SPC-TSC1⁻/⁻). Tre mesi dopo la delezione, tutti e tre i ceppi mostravano un'elevata attività di mTORC1 e mTORC2 (pS6K, pAkt-Ser473 e pGSK3 elevati) e una sovraregolazione dei marcatori di senescenza p16, p21 e γH2AX — in assenza di qualsiasi fattore stressante esterno come il fumo di sigaretta o le radiazioni.

In modo sorprendente, la patologia polmonare risultante differiva a seconda del tipo cellulare. I topi SM22-TSC1⁻/⁻ hanno sviluppato fibrosi polmonare, con punteggi di Ashcroft aumentati, colorazione con Sirius red per il collagene e livelli elevati di Col1A1, Col3A1, PAI1 e phospho-Smad3. I topi PDGF-TSC1⁻/⁻ hanno sviluppato enfisema (aumento dell'intercetta lineare media) senza fibrosi. I topi SPC-TSC1⁻/⁻ hanno mostrato un fenotipo misto — sia enfisema che fibrosi più lieve — con Col1A1 e PAI1 elevati, ma Col3A1 e pSmad3 selettivamente assenti rispetto ai topi SM22, a indicare che la senescenza indotta dai fibroblasti produce una risposta fibrotica più severa.

Il trattamento con ABT-263 (navitoclax), un seno litico che promuove l'apoptosi delle cellule senescenti inibendo le proteine della famiglia Bcl-2, ha ridotto i marcatori di senescenza e aumentato la caspasi-3 scissa in tutti e tre i modelli. Ciò è stato accompagnato da una riduzione dell'attivazione della via mTOR e da una significativa inversione del fenotipo patologico in ciascun ceppo — la fibrosi si è risolta nei topi SM22-TSC1⁻/⁻, l'enfisema è migliorato nei topi PDGF-TSC1⁻/⁻ e entrambe le componenti sono migliorate nei topi SPC-TSC1⁻/⁻. La risposta dei singoli marcatori di senescenza al trattamento con ABT-263 è variata tra i ceppi, suggerendo differenze specifiche per tipo cellulare nei programmi di senescenza.

Quando lo stesso trattamento con ABT-263 è stato applicato a topi naturalmente invecchiati — che mostravano enfisema spontaneo, fibrosi e attività elevata di mTOR — i miglioramenti della patologia polmonare sono risultati solo marginali. Ciò suggerisce che la senescenza accumulata con l'età e il danno polmonare guidato da mTOR diventino progressivamente più radicati e difficili da invertire rispetto a una malattia acuta indotta geneticamente. Nel complesso, i risultati indicano la senescenza mediata da mTOR e specifica per tipo cellulare come motore centrale di fenotipi divergenti dell'invecchiamento polmonare, evidenziando al contempo i limiti delle strategie senolit iche nel determinare una completa inversione della malattia età-correlata consolidata.