I batteri del cavo orale Neisseria flavescens rallentano l'invecchiamento negli animali e nell'uomo

Le velocità di invecchiamento differiscono notevolmente tra persone della stessa età cronologica, il che suggerisce che l'invecchiamento biologico possa essere modificato. Il microbiota intestinale è un noto regolatore degli anni di vita in salute, ma la cavità orale, il secondo habitat microbico più grande del corpo, ha ricevuto poca attenzione come motore dell'invecchiamento sistemico. Questo studio si chiede se specifici batteri orali rallentino l'invecchiamento e se una pipeline di scoperta guidata dall'intelligenza artificiale possa individuarli e poi essere testata in organismi viventi.

Il gruppo di ricerca ha sequenziato i metagenomi della patina linguale di una coorte di Jidong, in Cina: 194 campioni utilizzabili del 2018 e 478 del 2019. Il gruppo del 2019 era arricchito di individui con invecchiamento rapido e lento, valutati tramite orologi di invecchiamento facciale 3D. Il plasma è stato analizzato con NMR, ottenendo 346 metaboliti. Utilizzando il loro modello multimodale generativo AURORA, gli autori hanno costruito orologi dell'invecchiamento per ciascun tipo di dato e quantificato la velocità di invecchiamento come cAgeDiff, dove valori negativi indicano un invecchiamento più lento. Le caratteristiche del microbioma e del metaboloma orali erano correlate all'età biologica più fortemente che all'età cronologica.

Neisseria flavescens (Nf) ha mostrato associazioni negative con cAgeDiff in quasi tutte le modalità di orologio. Gli individui con invecchiamento lento avevano una minore ricchezza di specie con una dominanza stabile di Nf, mentre quelli con invecchiamento rapido avevano una maggiore entropia di Shannon (P = 3.63 × 10^-18; 133 per gruppo) e una rete di co-occorrenza più disordinata. L'abbondanza di Nf era nettamente inferiore nei fumatori e lievemente inferiore con un tempo più lungo di spazzolamento dei denti, ma non era chiaramente legata al reddito o alla dieta. La perturbazione in silico ha poi classificato 90 caratteristiche che modificavano cAgeDiff. Nf e Megasphaera micronuciformis erano le principali specie in grado di ridurlo, senza differenze tra i sessi (P = 0.19). Gli aumenti simulati di Nf prevedevano valori inferiori di gamma-glutamil transferasi, fosfatasi alcalina, trigliceridi e BMI, valori superiori di HDL e ApoA, e un rischio ridotto di steatosi epatica e iperlipidemia. In dati indipendenti dello Human Microbiome Project (87 campioni appaiati intestino-bocca), Nf ha mostrato il maggiore effetto nel ridurre l'età del microbiota intestinale. Ha inoltre arricchito Akkermansia muciniphila e depauperato una firma di "intestino non sano" (NES = -1.62, P = 0.017).

Gli autori hanno isolato due ceppi di Nf con genoma completo, a11 ed e5, dalla lingua di volontari sani. RNA-seq e spettrometria di massa hanno confermato l'aumentata attività delle vie del triptofano, della biotina e della vitamina B6. I surnatanti di coltura avevano livelli più alti di triptofano, acido indol-3-acetico (IAA) e vitamina B6 rispetto ai controlli con E. coli OP50 (IAA P = 3.2 × 10^-6 e 1.0 × 10^-7; n = 3 colture).

In C. elegans, Nf vivo ha esteso l'aspettativa di vita media del 39.35% (a11) e del 26.2% (e5). Al giorno 15 la perdita di permeabilità intestinale è scesa dal 41.6% con OP50 al 15.8% con a11 (P < 0.05), mentre con e5 (25%) non era significativa (P = 0.15). La mobilità è migliorata ai giorni 10 e 12. I vermi trattati erano più grandi, il che depone contro la restrizione dietetica come causa. Entrambi i ceppi hanno invertito l'espressione genica legata all'età (PCC -0.637 e -0.502). I vermi privi del recettore dell'IAA AHR-1 hanno perso solo in parte il beneficio sulla barriera, il che implica che contribuiscano anche altri metaboliti. Nf inattivato dal calore ha mantenuto circa la metà dell'effetto sull'aspettativa di vita. In topi maschi di 20 mesi (n = 6 per gruppo), 10 settimane di Nf inattivato dal calore nell'acqua da bere hanno ridotto i trigliceridi sierici con a11. Ha ripristinato parzialmente A. muciniphila e Bifidobacterium pseudolongum e ha invertito in parte le alterazioni geniche epatiche legate all'età. Il peso corporeo non è cambiato.

Si applicano importanti limiti. I risultati sull'uomo sono osservazionali e le affermazioni causali si basano su simulazioni di intelligenza artificiale. Gli studi sugli animali hanno utilizzato gruppi ridotti, solo topi maschi e batteri inattivati dal calore, e l'inversione nei topi è stata parziale. Non esiste alcuno studio di intervento sull'uomo.