I peptidi mitocondriali Humanin e MOTS-c riducono drasticamente la fibrillazione atriale nei topi

La fibrillazione atriale è la più comune aritmia cardiaca sostenuta a livello mondiale, e le attuali strategie di controllo della frequenza, controllo del ritmo e anticoagulazione lasciano molti pazienti con una malattia progressiva. La fibrosi atriale — guidata dall'attivazione dei fibroblasti, dall'accumulo di matrice extracellulare e dal sistema renina-angiotensina-aldosterone — rappresenta il principale substrato strutturale. Evidenze emergenti implicano anche la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo e l'infiammazione come fattori interconnessi. Questo studio è il primo a esaminare se i peptidi di derivazione mitocondriale (MDP) humanin (HN) e MOTS-c svolgano un ruolo nella fibrillazione atriale.

Il gruppo di ricerca ha adottato una strategia multilivello. Nel tessuto umano, le appendici atriali destre di 13 pazienti chirurgici (6 in ritmo sinusale, 7 con fibrillazione atriale) sono state analizzate mediante immunoistochimica e immunofluorescenza; sia HN che MOTS-c risultavano significativamente ridotti nel tessuto con fibrillazione atriale e i loro livelli correlavano inversamente con l'entità della fibrosi. In una coorte plasmatica separata a base comunitaria, composta da 39 coppie abbinate per punteggio di propensione (fibrillazione atriale vs. ritmo sinusale, tutti con età >60 anni), il MOTS-c plasmatico era significativamente più basso nei pazienti con fibrillazione atriale e correlava inversamente con NT-proBNP, un biomarcatore validato di insufficienza cardiaca. L'HN plasmatico mostrava una tendenza simile ma non statisticamente significativa.

Per gli studi meccanicistici e terapeutici, topi maschi C57BL/6J hanno ricevuto angiotensina II per via sottocutanea (3 mg/kg/die, 3 settimane tramite pompa osmotica) per indurre il rimodellamento atriale, con somministrazione intraperitoneale concomitante di HNG (4 mg/kg/die) o MOTS-c. Gli animali trattati hanno mostrato una marcata riduzione dell'inducibilità della fibrillazione atriale alla stimolazione a burst, minore fibrosi istologica (tricromica di Masson, immunocolorazione per collagene I/III), minore ipertrofia atriale, migliore preservazione dell'ultrastruttura mitocondriale alla microscopia elettronica, minore espressione dei mediatori della fissione Drp1 e Fis1, e riduzione dell'IL-1β e dell'IL-6 atriali. I cardiomiociti neonatali di ratto primari esposti ad AngII mostravano un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), attenuato da entrambi i peptidi. I fibroblasti cardiaci di ratto primari stimolati con AngII presentavano un'aumentata attivazione (α-SMA), proliferazione e migrazione, ciascuna delle quali soppressa dal trattamento con HNG o MOTS-c. Il sequenziamento bulk RNA esplorativo degli atri di topo trattati ha indicato che HNG modula preferenzialmente le vie di adesione cellulare e della matrice extracellulare, mentre MOTS-c influenza più marcatamente le reti di geni metabolici e bioenergetici mitocondriali, suggerendo modalità d'azione distinte ma complementari.

Questi risultati individuano in HN e MOTS-c segnali cardioprotettivi endogeni che si riducono nella fibrillazione atriale e la cui somministrazione esogena è in grado di interrompere simultaneamente molteplici circoli patologici: la frammentazione mitocondriale, lo stress ossidativo, l'infiammazione e la fibrosi mediata dai fibroblasti. Poiché gli MDP sono peptidi naturalmente presenti già in fase di sperimentazione clinica nelle malattie metaboliche e nell'invecchiamento, il loro reimpiego nel trattamento della fibrillazione atriale rappresenta un'opportunità farmacologicamente perseguibile.

Alcune importanti limitazioni temperano l'entusiasmo. La coorte di tessuto umano è molto ridotta (n=13) e la coorte plasmatica si basa su un campionamento di convenienza a base comunitaria, con la fibrillazione atriale classificata unicamente tramite un singolo ECG e l'autosegnalazione, il che preclude la distinzione tra forma parossistica e persistente. Il modello murino utilizza l'infusione di AngII piuttosto che una fibrillazione atriale elettrica sostenuta, pertanto l'inducibilità potrebbe non riflettere pienamente la fibrillazione atriale persistente umana. I meccanismi sono stati esplorati tramite RNA-seq in un disegno esplorativo con scarsa potenza statistica e privo di validazione indipendente. La traduzione clinica richiede coorti prospettiche più ampie, studi di ottimizzazione della dose e una profilazione formale della sicurezza.