Il metabolismo mitocondriale alimenta l'infiammazione della senescenza cellulare attraverso un interruttore epigenetico

Le cellule senescenti possono contribuire all'infiammazione cronica attraverso il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Il DNA mitocondriale citosolico attiva la via di segnalazione cGAS–STING e i fattori di trascrizione infiammatori. Questo studio identifica un livello metabolico complementare: i mitocondri forniscono acetil-CoA, che sostiene l'acetilazione degli istoni e la trascrizione robusta dei geni del SASP.

Gli autori hanno rimosso i mitocondri da fibroblasti umani senescenti indotti da irradiazione, utilizzando cellule IMR90 che esprimono Parkin e un trattamento con CCCP. La vitalità cellulare non è risultata alterata, ma la respirazione mitocondriale e il contenuto proteico mitocondriale sono andati perduti. H3K27ac, una modifica istonica associata a cromatina accessibile, è diminuita nei loci infiammatori. Una firma SASP di 51 geni è stata indotta durante la senescenza e soppressa dopo la rimozione dei mitocondri; IL6 e CCL2 hanno mostrato riduzioni coordinate dell'acetilazione degli istoni e dell'espressione genica.

L'integrazione con acetato ha aumentato la disponibilità di acetil-CoA e l'acetilazione nucleare e ha indotto geni infiammatori senza modificare l'espressione di p16 o p21. In un esperimento di rescue separato, l'acetato ha aumentato l'acetilazione degli istoni e ripristinato parzialmente un sottoinsieme del programma SASP nelle cellule senescenti prive di mitocondri.

I componenti del trasportatore mitocondriale del piruvato MPC1 e MPC2 sono risultati sovraespressi nella senescenza indotta da irradiazione, da doxorubicina e in quella replicativa. L'inibizione farmacologica con UK5099 ha soppresso l'espressione genica e la secrezione del SASP senza invertire l'arresto del ciclo cellulare. Separatamente, la delezione di MPC1 tramite CRISPR–Cas9 ha ridotto l'espressione di fattori del SASP tra cui IL6 e IL8.

SLC25A1, che esporta il citrato mitocondriale per la conversione in acetil-CoA citosolico, era anch'esso sovraespresso nella senescenza. La delezione genetica ha ridotto l'espressione genica del SASP senza alterare l'espressione degli inibitori delle CDK né l'arresto del ciclo cellulare. L'inibitore di SLC25A1 CTPI2, testato a 15 e 30 μM, ha prodotto una soppressione dose-dipendente dei componenti del SASP. Gli effetti dei trattamenti riportati non hanno alterato i regolatori del ciclo cellulare, la localizzazione di HMGB1, i foci di danno al DNA né i marcatori di proliferazione. L'abstract riporta inoltre che l'inibizione di SLC25A1 riduce l'acetilazione degli istoni nei loci del SASP.

La fonte descrive la perturbazione metabolica come soppressione dell'espressione del SASP nonostante la persistente segnalazione del mtDNA citosolico. Ciò supporta un modello in cui la segnalazione infiammatoria e la regolazione metabolico-epigenetica cooperano nel guidare l'espressione del SASP; non dimostra che le vie siano del tutto indipendenti.

Nei topi anziani, l'inibizione di SLC25A1 ha ridotto l'accessibilità della cromatina nei loci del SASP, attenuato l'infiammazione e migliorato gli anni di vita in salute. L'estratto fornito non include i metodi dettagliati sugli animali, la durata del trattamento, i risultati specifici per sesso né gli endpoint funzionali, perciò questi aspetti non possono essere valutati qui.

Questi risultati identificano un checkpoint metabolico in grado di sopprimere l'infiammazione associata alla senescenza senza invertire la senescenza cellulare. Le evidenze sono preclinice, il rescue con acetato è stato parziale e l'estratto disponibile non stabilisce sicurezza, dosaggio, efficacia nell'uomo né estensione dell'aspettativa di vita.