La stabilità del DNA mitocondriale determina i benefici sull'aspettativa di vita derivanti da una bassa segnalazione di IGF-1

La riduzione della segnalazione insulina/IGF-1 (IIS) è una delle vie della longevità più conservate e studiate tra le specie, dai nematodi ai mammiferi. Le mutazioni nel recettore IGF-1 (<i>daf-2</i> in <i>C. elegans</i>) possono raddoppiare l'aspettativa di vita, e bassi livelli circolanti di IGF-1 sono associati alla longevità negli esseri umani. Tuttavia, le condizioni cellulari in cui questa via riesce effettivamente a prolungare la vita sono rimaste poco comprese.

Questo studio ha posto una domanda precisa: l'integrità del genoma mitocondriale influenza la capacità della riduzione della IIS di estendere l'aspettativa di vita? Per rispondere, i ricercatori hanno incrociato mutanti <i>daf-2</i> di <i>C. elegans</i> a lunga vita con vermi portatori di un elevato tasso di mutazioni nel mtDNA, dovuto alla perdita della polimerasi mitocondriale di correzione degli errori (mutanti <i>polg-1</i>). Hanno inoltre condotto esperimenti paralleli su topi con ridotta segnalazione IGF-1 combinata a una polimerasi mitocondriale priva di attività di correzione (il modello murino "mutator").

I risultati sono stati sorprendenti. In <i>C. elegans</i>, il prolungamento dell'aspettativa di vita normalmente conferito dalla mutazione <i>daf-2</i> è stato completamente annullato — e in alcune condizioni invertito — in presenza di un elevato carico di mutazioni nel mtDNA. Analogamente, nei topi, i benefici sulla longevità derivanti dalla riduzione della segnalazione IGF-1 sono stati vanificati negli animali con tassi elevati di mutazioni nel mtDNA. Gli autori hanno inoltre dimostrato che la riduzione della IIS normalmente attiva meccanismi di controllo della qualità mitocondriale, tra cui la mitofagia e la risposta proteica mitocondriale non ripiegata (UPRmt). Quando il mtDNA è già pesantemente mutato, questi meccanismi compensatori sembrano sopraffatti o insufficienti, impedendo l'emergere dei consueti benefici sulla longevità.

A livello meccanicistico, il gruppo di ricerca ha trovato evidenza che la riduzione della IIS sovraregola i target del fattore di trascrizione DAF-16/FOXO coinvolti nel mantenimento mitocondriale. In presenza di instabilità del mtDNA, questo programma trascrizionale non riesce a compensare adeguatamente, e l'organismo non raggiunge i miglioramenti metabolici che costituiscono la base del prolungamento dell'aspettativa di vita. I dati suggeriscono che la stabilità del mtDNA non sia semplicemente un processo di invecchiamento parallelo, ma un prerequisito — una condizione necessaria — per la longevità mediata dalla IIS.

Questi risultati hanno implicazioni significative per la ricerca traslazionale sull'invecchiamento. Con l'avanzare dell'età, le mutazioni somatiche nel mtDNA si accumulano nei tessuti. Se individui anziani o affetti da malattie mitocondriali presentano un carico mutazionale del mtDNA sufficientemente elevato, gli interventi volti a ridurre IGF-1 (come gli antagonisti del recettore dell'ormone della crescita o le strategie dietetiche) potrebbero rivelarsi inefficaci o addirittura controproducenti. Lo studio sottolinea l'importanza di valutare la salute del genoma mitocondriale prima di applicare interventi sulla longevità che agiscono sulla IIS.