Il Blu di Metilene Riduce il Delirium Postoperatorio Calmando l'Infiammazione Cerebrale

Il delirio postoperatorio (POD) è una sindrome di disfunzione cerebrale acuta che colpisce pazienti di tutte le fasce d'età dopo interventi chirurgici e anestesia, con gli anziani a rischio più elevato. È associato a prolungamento del ricovero ospedaliero, aumento dei costi sanitari, declino funzionale e maggiore mortalità. Nonostante il suo impatto clinico, non esistono trattamenti farmacologici di provata efficacia, in parte perché la biologia sottostante rimane incompletamente compresa. Questo studio indaga se il blu di metilene (MB), un composto economico approvato dalla FDA con note proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive, possa ridurre i comportamenti simil-POD nei topi.

Topi adulti sono stati sottoposti a laparotomia in anestesia con isoflurano all'1,4%. Sono stati studiati quattro gruppi: controllo, solo MB, anestesia/chirurgia (A/S) e A/S con aggiunta di MB (5 mg/kg per via intraperitoneale). Una batteria di test comportamentali — test del cibo sepolto, test del campo aperto e labirinto a Y — è stata condotta 24 ore prima dell'intervento e a 6 e 24 ore dopo l'intervento. Sono stati calcolati punteggi Z compositi, integrando tutte le misure comportamentali, per quantificare la gravità del comportamento simil-delirio.

Il comportamento simil-POD è risultato più pronunciato a 6 ore dall'intervento, con il gruppo A/S che mostrava una latenza significativamente peggiore nel trovare il cibo, un tempo ridotto nel centro del campo aperto (indice di ansia) e un numero inferiore di ingressi e meno tempo trascorso nel braccio nuovo del labirinto a Y (indice di compromissione della memoria spaziale). Il trattamento con MB ha normalizzato questi deficit. A 24 ore, le differenze comportamentali tra i gruppi sono in gran parte scomparse, in linea con la natura transitoria e fluttuante del delirio clinico.

L'analisi della neuroinfiammazione a 6 ore dall'intervento ha rivelato livelli di mRNA significativamente elevati di TNF-α, IL-6, IL-1β, componenti del complemento C1q e C3, e dell'inflammasoma NLRP3 sia nell'ippocampo che nella corteccia prefrontale dei topi A/S. MB ha soppresso tutti questi marcatori. L'attivazione microgliale, valutata mediante immunoblotting e immunofluorescenza per Iba-1, ha mostrato una morfologia ameboide (attivata) nei topi A/S, che MB ha riportato verso forme ramificate (a riposo). Anche le specie reattive dell'ossigeno (ROS), misurate mediante colorazione DHE nella corteccia prefrontale, erano significativamente elevate dopo A/S e ridotte da MB.

L'integrità della barriera emato-encefalica è stata valutata tramite immunofluorescenza per IgG (marcatore di perdita vascolare), permeabilità al destrano da 10 kDa, espressione delle proteine delle giunzioni strette (claudin-5, occludina, ZO-1) e marcatori di transcitosi. A/S ha causato una significativa perdita della barriera emato-encefalica sia nell'ippocampo che nella corteccia prefrontale. MB ha ripristinato i livelli delle proteine delle giunzioni strette, ridotto EMMPRIN e MMP9 (proteine che degradano la matrice della barriera emato-encefalica) e diminuito la transcitosi. Nel loro insieme, questi risultati dimostrano che MB ripristina l'integrità della barriera emato-encefalica attraverso molteplici meccanismi complementari. Gli autori concludono che la duplice azione di MB — soppressione della neuroinfiammazione e ripristino della funzione della barriera emato-encefalica — è alla base della sua protezione contro il comportamento simil-POD in questo modello preclinico.