Gli utilizzatori di metformina con diabete di tipo 2 necessitano di meno interventi chirurgici di decompressione nervosa, secondo un ampio studio di coorte

Il diabete di tipo 2 è un fattore di rischio consolidato per le neuropatie da compressione, come la sindrome del tunnel carpale e la neuropatia ulnare al gomito. Aumenta inoltre la probabilità di complicanze chirurgiche e di reinterventi. La metformina, il farmaco antidiabetico di prima linea più utilizzato e un importante candidato come geroprotettore, mostra effetti neuroprotettivi negli studi preclinici, tra cui l'autofagia mediata da AMPK, la riduzione della neuroinfiammazione e la rigenerazione assonale. Nessuno studio aveva verificato se modifichi il carico reale di compressione nervosa o di fallimento chirurgico, un aspetto rilevante per preservare la funzione della mano con l'avanzare dell'età.

Gli autori hanno utilizzato la rete federata di cartelle cliniche elettroniche TriNetX per identificare adulti con diabete di tipo 2 diagnosticato tra il 2007 e il 2020, con un follow-up fino a cinque anni. L'esposizione alla metformina era definita da almeno 10 prescrizioni in cinque anni; i controlli non ne avevano nessuna. Sono stati esclusi i pazienti con malattia renale avanzata. Un abbinamento per propensity score 1:1 ha bilanciato età, sesso, etnia, BMI, HbA1c, neuropatia diabetica, malattia renale, fumo e farmaci antidiabetici concomitanti. Gli esiti primari erano le nuove diagnosi di neuropatia da compressione e la chirurgia di decompressione nervosa. Una coorte unilaterale separata ha valutato la revisione ipsilaterale da 30 giorni a 5 anni dopo il rilascio del tunnel carpale o cubitale.

L'analisi primaria ha incluso 260.823 coppie abbinate. Gli utilizzatori di metformina hanno mostrato tassi più bassi di chirurgia di decompressione nervosa (0,60% vs 0,72%; OR 0,831, IC 95% 0,776–0,889, P<0,001) e di diagnosi di neuropatia da compressione (2,78% vs 3,05%; OR 0,909, 0,879–0,941). I risultati sono andati nella stessa direzione per il rilascio del tunnel carpale (OR 0,844) e del tunnel cubitale (OR 0,817). Anche le diagnosi di sindrome del tunnel carpale e di sindrome del tunnel cubitale erano inferiori (OR 0,903 e 0,919).

Quattro analisi di sensibilità prespecificate hanno esaminato i farmaci concomitanti. Senza insulina (153.342 coppie), l'associazione con la chirurgia si è rafforzata (OR 0,727, 0,662–0,799). Con insulina in entrambi i gruppi (55.160 coppie), si è attenuata fino a perdere la significatività (OR 0,948, P=0,410), sebbene il legame a livello di diagnosi sia rimasto (OR 0,924). Un andamento analogo è emerso per gli inibitori di SGLT2 e gli agonisti di GLP-1: più forte in loro assenza (OR 0,803) e attenuato in loro presenza (OR 0,874, P=0,023). Secondo gli autori, la spiegazione potrebbe essere una sovrapposizione degli effetti sull'autofagia, oppure una malattia più avanzata nei pazienti trattati con insulina.

Tra 2.746 coppie abbinate con sindrome unilaterale del tunnel carpale o cubitale sottoposte a intervento, la revisione ipsilaterale è stata meno frequente negli utilizzatori di metformina (3,0% vs 4,2%; OR combinato 0,711, 0,533–0,950, P=0,021, I²=0%). L'effetto era trainato dal rilascio del tunnel carpale (2,8% vs 4,2%; OR 0,653, P=0,017); il rilascio del tunnel cubitale non era significativo (OR 0,848, P=0,521). Gli utilizzatori di metformina avevano inoltre una vitamina B12 più bassa (media 646,4 vs 707,4 pg/mL, P<0,001), coerente con un'esposizione prolungata e tale da suggerire che un eventuale beneficio reale potrebbe essere sottostimato.

Il disegno dello studio non consente di stabilire un nesso causale. Il bias di indicazione, il bias da tempo immortale dovuto al requisito di 10 prescrizioni, fattori non misurati come la tecnica chirurgica e la gravità dei sintomi, e la mancanza di dati sulla lateralità limitano l'interpretazione. Non è stata applicata alcuna correzione per confronti multipli, quindi i risultati stratificati per farmaco servono a generare ipotesi. Gli autori affermano che questi dati non giustificano la prescrizione di metformina al solo scopo di evitare la chirurgia nervosa, ma che proseguire la terapia potrebbe offrire una neuroprotezione che va oltre il controllo glicemico. Servono studi prospettici con dati di conduzione nervosa e aderenza verificata.