La Metformina Rallenta l'Invecchiamento dei Dischi Intervertebrali Riattivando una Risposta Chiave allo Stress Mitocondriale

La degenerazione del disco intervertebrale colpisce la maggior parte degli adulti oltre i 50 anni ed è una delle principali cause di dolore cronico alla schiena, ridotta mobilità e disabilità a livello mondiale. Nonostante la sua diffusione, non esiste attualmente alcun trattamento in grado di modificare il decorso della malattia — solo la gestione dei sintomi o l'intervento chirurgico. Questo studio indaga un nuovo meccanismo cellulare alla base dell'invecchiamento del disco e verifica se il metformin, un farmaco antidiabetico ampiamente utilizzato con consolidate associazioni alla longevità, possa intervenire su di esso.

I ricercatori hanno esaminato tessuto discale umano e cellule staminali mesenchimali primarie derivate dal nucleo polposo (NP-MSCs) di individui con gradi variabili di degenerazione. Hanno riscontrato che con il progredire della degenerazione, l'espressione di SIRT1 e dei marcatori della risposta proteica mitocondriale non ripiegata (UPRmt) — HSP60, ATF5 e CLPP — diminuiva progressivamente, suggerendo che la perdita di questa via di risposta allo stress mitocondriale contribuisce alla disfunzione delle cellule discali.

Nelle NP-MSCs sottoposte a stress ossidativo, il metformin ha attivato la fosforilazione di AMPK e ripristinato l'espressione di SIRT1, potenziando a sua volta la segnalazione UPRmt. Questa cascata ha ridotto l'apoptosi e la senescenza cellulare, migliorato il potenziale di membrana mitocondriale e la morfologia mitocondriale, abbassato le specie reattive dell'ossigeno, ripristinato i livelli di NAD+ e orientato le cellule verso la sintesi della matrice extracellulare piuttosto che verso la sua degradazione. Quando SIRT1 è stato bloccato farmacologicamente o geneticamente, gli effetti protettivi del metformin sono stati in gran parte annullati, confermando il ruolo causale di questa via.

In un modello di degenerazione discale da puntura con ago su ratto, l'iniezione intradiscale di metformin ha preservato l'altezza del disco, l'intensità del segnale in MRI T2 e l'architettura istologica del tessuto, aumentando al contempo le proteine della matrice e quelle UPRmt. L'inibizione di SIRT1 ha nuovamente invertito questi benefici in vivo.

I risultati identificano l'asse AMPK/SIRT1/UPRmt come un bersaglio farmacologicamente aggredibile nell'invecchiamento del disco e suggeriscono che il metformin potrebbe essere riposizionato per il trattamento della degenerazione del disco intervertebrale — una condizione che accelera il declino funzionale negli adulti più anziani. I limiti includono il fatto che la sintesi si basa esclusivamente sull'abstract e che i modelli su ratto e le colture cellulari potrebbero non tradursi pienamente alla biologia spinale umana o al dosaggio orale sistemico del metformin.