La Metformina Ridefinisce le Risposte Cellulari allo Stress per Estendere l'Aspettativa di Vita nei Vermi

Metformin, il farmaco per il diabete più prescritto al mondo, ha suscitato un intenso interesse come potenziale composto per la longevità. Studi precedenti su *C. elegans* e topi hanno dimostrato che è in grado di estendere l'aspettativa di vita, ma i precisi meccanismi cellulari — in particolare il suo rapporto con le risposte allo stress nel controllo della qualità proteica — erano rimasti poco chiari. Questo studio si è proposto di mappare come metformin interagisce con due principali sistemi di risposta allo stress: la risposta mitocondriale alle proteine non ripiegate (UPRmt) e la risposta del reticolo endoplasmatico alle proteine non ripiegate (UPRer).

Il gruppo di ricerca ha utilizzato l'interferenza a RNA per silenziare quattro geni — *tomm-22*, *cco-1*, *mdt-15* e *tmem-131* — ognuno dei quali attiva costitutivamente UPRmt o UPRer, accorciando o allungando al contempo l'aspettativa di vita del verme. Ceppi con reporter fluorescenti (*hsp-6*::GFP per UPRmt; *hsp-4*::GFP per UPRer) hanno consentito la visualizzazione diretta dell'attività delle vie dello stress. L'aspettativa di vita, la termotolleranza, la resistenza allo stress ossidativo e la locomozione sono state tutte misurate con e senza trattamento con 50 mM metformin.

Metformin ha esteso l'aspettativa di vita nei vermi selvatici N2 e nei vermi con silenziamento di *tomm-22*, *cco-1* e *tmem-131*, ma ha accorciato l'aspettativa di vita nei vermi con silenziamento di *mdt-15*. Fatto cruciale, la direzione dell'effetto di metformin sull'attivazione di UPR non ha previsto il suo effetto sull'aspettativa di vita: nei vermi *tomm-22*, metformin ha soppresso UPRmt pur estendendo comunque l'aspettativa di vita; nei vermi *cco-1*, UPRmt non è risultata influenzata ma l'aspettativa di vita è comunque aumentata; nei vermi *tmem-131*, UPRer è stata soppressa mentre l'aspettativa di vita si estendeva; e nei vermi *mdt-15*, UPRer era leggermente elevata mentre l'aspettativa di vita si accorciava. Queste dissociazioni indicano che gli effetti di longevità di metformin non sono semplicemente mediati dall'attivazione o dalla soppressione di UPR.

I risultati sulla resistenza allo stress sono stati ugualmente sfumati. Metformin ha migliorato leggermente la termotolleranza e la resistenza allo stress ossidativo nei vermi selvatici di mezza età, ma questi benefici non sono emersi in modo consistente nei background con UPR attivata. La locomozione è stata potenziata dall'attivazione di UPR in sé — in modo più marcato nei vermi *tomm-22* — ma il trattamento con metformin non ha ulteriormente migliorato né ripristinato la funzione locomotoria in nessuno dei ceppi testati.

Questi risultati mettono in discussione un modello semplice in cui metformin agisce attraverso un'unica via conservata. Al contrario, il farmaco sembra coinvolgere bersagli molecolari diversi a seconda del contesto di stress cellulare preesistente. I risultati rafforzano inoltre le prove precedenti secondo cui l'attivazione di UPRmt da sola non prevede in modo affidabile la longevità. Sul piano della scienza traslazionale, i dati suggeriscono che i benefici di metformin nei tessuti metabolicamente stressati o in via di invecchiamento potrebbero dipendere in larga misura dalle vie di stress già attivate — una considerazione rilevante per la stratificazione dei pazienti negli studi clinici sulla longevità.