La combinazione Metformin e MitoQ inverte i sintomi della Gulf War Illness nei topi

La Sindrome da Guerra del Golfo (GWI) colpisce circa un terzo dei veterani della Guerra del Golfo Persico, causando sintomi persistenti tra cui affaticamento cronico, dolori muscolari, problemi neurologici e deficit cognitivi che perdurano da oltre 30 anni senza trattamenti efficaci. Questo studio ha indagato se intervenire sulla disfunzione mitocondriale — un meccanismo centrale sospettato nella GWI — possa offrire un beneficio terapeutico.

I ricercatori hanno utilizzato un modello murino consolidato in cui topi C57BL/6 sono stati esposti quotidianamente a bromuro di piridostigmina (0.7 mg/kg) e permetrina (200 mg/kg) per 10 giorni, al fine di simulare le esposizioni chimiche della Guerra del Golfo. Dopo un periodo di latenza di 8 mesi — che riproduce l'esordio ritardato della GWI nell'essere umano — i topi hanno ricevuto 8 settimane di trattamento con metformina (50 mg/kg), MitoQ (400 μg/kg), la combinazione di entrambi i farmaci, o un controllo con veicolo, somministrati tramite gavage orale a giorni alterni.

La terapia di combinazione ha prodotto i miglioramenti più significativi su più misure. Nei test comportamentali, i topi trattati hanno mostrato prestazioni significativamente migliorate al test dell'uncino (hanging wire test, che misura la forza muscolare), al test del rotarod (coordinazione e resistenza) e nell'attività volontaria su ruota rispetto ai topi con GWI non trattati (p<0.05-0.01). A livello molecolare, il trattamento combinato ha attivato la segnalazione AMPK in modo più efficace rispetto ai singoli trattamenti, ha ridotto i marcatori di stress ossidativo — tra cui i livelli di malondialdeide — e ha diminuito i marcatori infiammatori come l'attività della mieloperossidasi di circa il 34% rispetto ai controlli.

L'analisi della funzione mitocondriale ha rivelato che la terapia di combinazione ha ripristinato la capacità di respirazione cellulare e migliorato la produzione di ATP nel tessuto muscolare del gastrocnemio. Il trattamento ha inoltre restaurato le vie dell'autofagia (meccanismi di pulizia cellulare) che risultavano compromesse nel modello di GWI, come evidenziato dalla normalizzazione dei livelli proteici di LC3B e p62. La terapia ha inoltre ridotto l'infiammazione tissutale e potenziato le difese antiossidanti tramite l'attivazione della via Nrf2.

Questi risultati suggeriscono che il doppio targeting della disfunzione mitocondriale — attraverso l'attivazione metabolica (metformina) e la protezione antiossidante (MitoQ) — potrebbe agire sulle vie energetiche e infiammatorie alla base dei sintomi della GWI. Entrambi i composti sono già disponibili — la metformina come farmaco approvato dalla FDA per il diabete e MitoQ come integratore alimentare — rendendo potenzialmente rapida la traduzione in studi clinici sull'uomo per i circa 175.000 o più veterani che ancora soffrono di GWI.