La metformina potrebbe ripristinare la sensibilità agli inibitori di PARP nel tumore della prostata con deficit di *PTEN* riequilibrando i livelli di NADP+

Il tumore della prostata è una delle principali cause di malattia oncologica negli uomini, e gli inibitori di PARP (PARPi) come olaparib aiutano solo una minoranza di pazienti resistenti alla castrazione, soprattutto quelli con mutazioni di BRCA1/2 o di geni correlati alla riparazione del DNA. Circa la metà dei casi metastatici resistenti alla castrazione perde l'oncosoppressore PTEN. Dal punto di vista biologico questo dovrebbe renderli vulnerabili ai PARPi, eppure gli studi clinici sui PARPi da soli non hanno migliorato la sopravvivenza in questo gruppo. Questo studio si chiede perché, e se un farmaco ampiamente utilizzato ed economico possa risolvere il problema.

I ricercatori hanno innanzitutto analizzato una coorte retrospettiva di 461 uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione e difetti confermati nei geni di riparazione del danno al DNA. Tutti sono stati trattati con olaparib in quattro centri terziari cinesi tra il 2017 e il 2024. L'endpoint primario era la risposta PSA50 (calo del PSA di almeno il 50%); gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Hanno poi condotto esperimenti su cellule di linee PTEN-carenti (PC3, LNCaP) e PTEN-positive (DU145, 22Rv1), utilizzando saggi di vitalità, di formazione di colonie, della cometa (danno al DNA), di apoptosi e di sferoidi 3D. Hanno inoltre misurato NAD+/NADP+, ROS, pH intracellulare e attività di NHE1, eseguito RNA-seq su cellule con knockdown di PTEN e progettato studi di xenotrapianto murino con il PARPi mefuparib e la metformina.

Nella coorte, il 63,6% dei pazienti ha ottenuto una risposta PSA50. I pazienti con mutazione di PTEN che assumevano anche metformina hanno avuto un tasso di risposta del 97,8% (44/45), contro il 60,6% dei controlli. La metformina non ha modificato la risposta nei pazienti con PTEN wild-type (57,1% contro 61,2%). Nei 279 pazienti con follow-up di sopravvivenza, il gruppo con PTEN mutato più metformina ha mostrato una PFS più lunga (12,9 contro 9,5 mesi) e una OS più lunga (26,9 contro 24,2 mesi). I modelli multivariati hanno identificato questa combinazione come predittore favorevole indipendente. In laboratorio, le cellule PC3 PTEN-carenti sono diventate circa tre volte meno sensibili ai PARPi in terreno ricco di lattato o acido (pH 6,5), con minore danno al DNA e minore apoptosi. Le cellule PTEN-positive non sono state influenzate. La metformina da sola non ha avuto alcun effetto in condizioni normali, ma ha abolito la resistenza in condizioni acide e ricche di lattato solo nelle cellule PTEN-carenti.

L'abstract riporta il meccanismo proposto; il testo completo fornito si interrompe prima di questi risultati. Nelle cellule PTEN-carenti, il lattato attiva l'asse NHE1/PKC/NOX1 e sostiene livelli elevati di NADP+. NADP+ compete con i PARPi nella formazione dei complessi PARPi-PARP-DNA, causando resistenza. La metformina aumenta ulteriormente NADP+, il che, secondo gli autori, altera la struttura di PARP attraverso un effetto allosterico e ripristina l'efficacia del farmaco. Il gruppo ha anche costruito e validato modelli di machine learning (11 algoritmi, 11 predittori, interpretazione SHAP) per prevedere la risposta PSA50, resi disponibili come strumento web Streamlit.

Se confermato, questo suggerisce che la metformina potrebbe essere un modo a basso costo per ampliare l'uso dei PARPi nel tumore della prostata PTEN-carente. Si applicano diverse avvertenze. I dati sono retrospettivi, il gruppo con metformina e PTEN mutato è piccolo e il lavoro è condotto perlopiù su linee cellulari. Il testo fornito presenta inoltre incongruenze interne nelle dimensioni dei gruppi e nella formulazione statistica, e i risultati meccanicistici, animali e di machine learning non hanno potuto essere verificati in dettaglio a partire dal testo disponibile.