Metformina per il Prediabete nelle Donne in Perimenopausa: Cosa Dice l'Evidenza

Il prediabete ha più che raddoppiato la sua prevalenza nell'arco di due decenni: nel 2021 la ridotta tolleranza al glucosio ha interessato il 9,1% della popolazione mondiale, con proiezioni che indicano un raggiungimento del 10% entro il 2045. Le donne mostrano tassi più elevati sia di ridotta tolleranza al glucosio sia di alterata glicemia a digiuno rispetto agli uomini, e la prevalenza del diabete nelle donne supera quella degli uomini a partire dalla fascia d'età 70–74 anni — un fenomeno probabilmente riconducibile alla perdita degli ormoni sessuali protettivi durante e dopo la menopausa. Nonostante questo peso, la ricerca specificamente dedicata alla gestione del prediabete nelle donne in perimenopausa rimane scarsa.

Questa revisione narrativa, condotta da ricercatori della National University of Singapore e del National Taiwan University Hospital, copre quattro ambiti: epidemiologia, farmacologia, pratica clinica e prospettive future. I meccanismi d'azione della metformina vengono esaminati in dettaglio, tra cui l'attivazione di AMPK negli epatociti e nelle cellule intestinali, la soppressione della gluconeogenesi tramite inibizione della PKA, il potenziamento dell'espressione di GLUT-4, l'innalzamento dei livelli di GLP-1, la modulazione del microbiota intestinale (con aumento di Akkermansia muciniphila e Lactobacillus) e la produzione del metabolita anoressizzante N-lactoyl-phenylalanine. Il farmaco non viene metabolizzato ed è escreto immodificato nelle urine con un'emivita di circa 5 hours.

Un risultato centrale è che l'efficacia della metformina sembra differire in base allo stato menopausale. Le donne in premenopausa potrebbero trarne maggiore beneficio, in parte perché l'estradiolo stesso attiva AMPK nel muscolo scheletrico — la medesima via su cui agisce la metformina — suggerendo effetti sinergici che si attenuano dopo la menopausa. Le differenze legate al sesso nella composizione del microbiota intestinale, nella distribuzione del grasso corporeo e nei profili dei marcatori infiammatori modulano ulteriormente la risposta alla metformina. Il Diabetes Prevention Program (DPP) e lo studio CODYCE sono citati come evidenze fondamentali a sostegno dell'uso della metformina nel prediabete, in particolare negli individui ad alto rischio per i quali le sole modifiche dello stile di vita risultano insufficienti.

Al di là del controllo glicemico, la revisione mette in evidenza i ruoli emergenti della metformina rilevanti per le donne in perimenopausa: la riduzione del testosterone nella PCOS, la mitigazione dell'infiammazione del tessuto mammario, la possibilità di rappresentare un'alternativa endometriale alla terapia con progesterone e la modulazione degli assi ipotalamo-ipofisi-ovaio (HPO) e ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT). Questi effetti pleiotropici suggeriscono che il farmaco possa affrontare simultaneamente più comorbilità associate alla menopausa. Agenti più recenti come il tirzepatide vengono riconosciuti come alternative emergenti, ma il consolidato profilo di sicurezza della metformina, il basso costo e l'ampiezza dei suoi benefici ne mantengono la rilevanza clinica.

Gli autori concludono che sono urgentemente necessari RCT dedicati alle donne in perimenopausa e postmenopausa, al fine di determinare il dosaggio ottimale, la tempistica in relazione alla fase menopausale e le strategie di combinazione con gli interventi sullo stile di vita. Comprendere in che modo il calo degli estrogeni alteri la farmacodinamica della metformina potrebbe aprire la strada a protocolli terapeutici più personalizzati per una popolazione esposta a un rischio di diabete di tipo 2 in rapida crescita.