La Metformina Prolunga l'Aspettativa di Vita Riprogrammando la Cromatina e Silenziando il DNA Mobile

La metformina è uno dei farmaci più prescritti al mondo, eppure gli scienziati dibattono ancora su come rallenti esattamente l'invecchiamento a livello cellulare. La maggior parte delle ricerche si è concentrata sui suoi effetti sulle vie di segnalazione metabolica come AMPK e mTOR, ma questo nuovo studio suggerisce che la regolazione della cromatina e gli elementi genetici mobili svolgano un ruolo altrettanto importante.

I ricercatori del Cinvestav e dell'UNAM hanno utilizzato <em>Saccharomyces cerevisiae</em> — il lievito di birra — come modello per l'invecchiamento cronologico, l'equivalente biologico di quanto a lungo sopravvivono le cellule non in divisione. Hanno applicato una profilazione genetica ad alta risoluzione per mappare quali delezioni geniche interagiscono con il trattamento a base di metformina per alterare l'aspettativa di vita, rivelando un cluster di interazioni sorprendentemente robusto che coinvolge geni di modificazione della cromatina.

La scoperta più significativa ha riguardato Set3C, un complesso istone deacetilasi. L'alterazione genetica di Set3C ha prodotto cambiamenti nell'aspettativa di vita che hanno strettamente imitato quelli causati dalla metformina, il che implica che i due convergano su una via regolatoria comune. Il sequenziamento dell'RNA ha poi dimostrato che la metformina ridisegna drasticamente l'espressione genica nel lievito in fase stazionaria, con il segnale più evidente proveniente dai retrotrasposoni Ty1-copia — antichi elementi del DNA mobile simili a virus, incorporati nel genoma.

In modo cruciale, nonostante l'elevata quantità di trascritti Ty1, la metformina ha in realtà ridotto la proteina Gag-simile codificata da Ty1 e non ha aumentato gli eventi di inserzione nel DNA. Questo disaccoppiamento tra trascrizione e mobilità suggerisce che la cellula sopprima attivamente l'attività dei retrotrasposoni a livello post-trascrizionale. I dati di proteomica hanno inoltre identificato una precoce sovraregolazione delle proteine mitocondriali e di risposta allo stress — entrambe note per influenzare le dinamiche di Ty1 — lasciando intuire l'esistenza di un programma cellulare coordinato.

Questi risultati ampliano i meccanismi d'azione noti della metformina verso il dominio dell'epigenetica e della stabilità del genoma. Sebbene questo lavoro sia condotto nel lievito, la dereppressione dei retrotrasposoni è un carattere distintivo riconosciuto dell'invecchiamento nei mammiferi, rendendo i risultati potenzialmente trasferibili. È opportuno mantenere cautela fino al completamento della validazione nei mammiferi.