La deriva mesenchimale potrebbe essere un fattore nascosto dell'invecchiamento e un bersaglio per il ringiovanimento

Perché è importante: l'invecchiamento è sempre più considerato una perdita progressiva dell'identità cellulare. Questa revisione propone che una delle principali forme di tale perdita sia la deriva mesenchimale (MD, mesenchymal drift). Nella MD, le cellule epiteliali ed endoteliali acquisiscono lentamente caratteristiche mesenchimali, come la motilità, la deposizione di matrice e l'indebolimento delle giunzioni cellula-cellula. L'autore sostiene che la MD colleghi erosione epigenetica, infiammazione cronica e irrigidimento dei tessuti, e che possa essere un tentativo di nuovo segno distintivo dell'invecchiamento.

Che cosa è stato esaminato: si tratta di una revisione narrativa, non di un nuovo esperimento. Si basa principalmente su un'analisi trascrittomica pan-tissutale (Lu et al., 2025) di 42 tessuti umani provenienti da 948 donatori di età compresa tra 20 e 79 anni. Attinge inoltre a coorti di pazienti con malattie, a studi di proteomica plasmatica e a studi preclinici di riprogrammazione e farmacologia. La MD viene distinta dalla classica EMT/EndoMT: è di basso grado, a mosaico, multi-lineage, si sviluppa nell'arco di mesi o anni e appare parzialmente reversibile.

Risultati principali: i programmi genici mesenchimali sono aumentati con l'età in quasi tutti i tessuti, con correlazioni superiori a 0,3. In una coorte di lavaggio broncoalveolare di 132 pazienti con fibrosi polmonare idiopatica, livelli più alti di MD corrispondevano a una sopravvivenza mediana molto più breve (2.498 giorni nel gruppo a basso livello contro 59 giorni nel gruppo ad alto livello). Le firme di MD hanno inoltre seguito la progressione della malattia epatica, la malattia renale e l'insufficienza cardiaca. Proteine plasmatiche come GDF15 sono state associate a stati ad alta MD. Negli studi di riprogrammazione, la soppressione di ZEB1 ha ridotto le firme di età basate sulla metilazione nei fibroblasti. Una settimana di espressione transitoria di OSKM ha soppresso la MD prima della comparsa dei marcatori di pluripotenza. OSK e un mutante ingegnerizzato di OCT4 hanno mantenuto il beneficio con un minore rischio oncogenico. Nei topi anziani, OSKM ciclico ha ridotto i punteggi di MD nel rene e nel fegato del 25–40%. OSK ha ripristinato la vista in circa la metà dei topi con glaucoma, e l'induzione transitoria ha ridotto la cicatrizzazione delle ferite.

Aspetto farmacologico: gli inibitori del recettore del TGF-β come RepSox, che sostituisce anche SOX2 nella riprogrammazione chimica, e gli inibitori di ALK5/ALK2 hanno mimato in parte la riprogrammazione in topi progeroidi carenti di ERCC1. In topi fragili di 25 mesi, l'ossitocina associata a un inibitore di ALK5 ha esteso l'aspettativa di vita residua di circa il 73% dall'inizio del trattamento e l'aspettativa di vita mediana di circa il 14% nei maschi. Gli agenti antinfiammatori e gli inibitori di ROCK sono strategie complementari. I rompitori dei cross-link del collagene e gli inibitori della lisil ossidasi hanno mostrato risultati clinici misti o negativi.

Avvertenze: la maggior parte delle evidenze è correlazionale, trascrittomica o proviene da modelli animali e cellulari. Alcune affermazioni chiave derivano dal lavoro di un solo gruppo. La riprogrammazione comporta rischi di dedifferenziazione e di tumori, e l'inibizione del TGF-β può compromettere la guarigione delle ferite e l'immunità. La MD non è ancora un segno distintivo validato né un biomarcatore clinico, e nessun dato interventistico sull'uomo mostra che sopprimerla estenda gli anni di vita in salute.