Lo Stress Mentale Riduce FGF21 nelle Persone Sane ma ne Provoca un'Impennata nelle Malattie Mitocondriali

FGF21 è un ormone metabolico noto principalmente come biomarcatore del digiuno e dei difetti di fosforilazione ossidativa mitocondriale (OxPhos). FGF21 circolante è cronicamente elevato nelle malattie mitocondriali (MitoD) e nei modelli animali di stress cronico, ma se lo stress psicosociale acuto—senza sforzo fisico—regoli acutamente FGF21 negli esseri umani era sconosciuto. Questo studio colma tale lacuna con un disegno sperimentale rigorosamente controllato.

Lo studio Mitochondrial Stress, Brain Imaging and Epigenetics (MiSBIE) ha arruolato 70 controlli sani e 40 pazienti con MitoD (15 con delezioni su larga scala del mtDNA; 25 con la variante m.3243A>G, di cui 5 con MELAS). Tutti i partecipanti hanno eseguito una versione modificata del Trier Social Stress Test (TSST)—un compito di parlato in pubblico della durata di 5 minuti—intorno alle ore 13:00, dopo un pranzo standardizzato. FGF21 sierico è stato misurato in 8 punti temporali compresi tra −5 e +120 minuti dall'inizio dello stressor, insieme a cortisolo, cortisone, DHEA, testosterone, norepinefrina, epinefrina, dopamina e serotonina.

Il risultato principale è una notevole risposta bidirezionale di FGF21 allo stress psicosociale acuto. Nei controlli sani, FGF21 è diminuito in media del 20% (Δ −13 pg/mL, effect size g=0,75) entro 20 minuti, per poi recuperare entro 90 minuti. Nei pazienti con MitoD, FGF21 è aumentato del 32% (Δ +181 pg/mL, g=1,17), raggiungendo il picco a 90 minuti. Questa divergenza era coerente in tutti i sottogruppi MitoD ed era moderata dallo stato di OxPhos nei modelli a effetti misti. Notevolmente, FGF21 al picco di stress correlava più fortemente con la gravità clinica della malattia (|rs|=0,66–0,71) rispetto a FGF21 a digiuno, suggerendo che le variazioni di FGF21 indotte dallo stress forniscano informazioni clinicamente rilevanti al di là delle misurazioni basali.

I pattern di co-attivazione neuroendocrina distinguevano ulteriormente i gruppi. I controlli mostravano correlazioni deboli o negative tra FGF21 e cortisolo/cortisone, mentre i pazienti con MitoD mostravano correlazioni positive da moderate a forti. Dopamina e serotonina correlavano negativamente con FGF21 nei pazienti MitoD, ma non nei controlli. In particolare, il 30% dei controlli sani mostrava una reattività positiva di FGF21 simile al pattern MitoD; questi individui presentavano risposte del cortisolo più elevate, testosterone più basso e maggiore percentuale di grasso corporeo—suggerendo che fattori di rischio metabolici modulino la risposta di FGF21 allo stress anche nelle persone sane.

Un carico psicosociale cronicamente elevato era inoltre associato a valori più alti di FGF21, in particolare nei pazienti con MitoD. Solitudine, stress lavorativo e scarsa soddisfazione di coppia correlavano positivamente con FGF21, mentre la padronanza ambientale e il supporto sociale correlavano negativamente. Questi risultati sono stati validati in 51.818 partecipanti alla UK Biobank: separazione/divorzio (P=4,3×10⁻⁷), difficoltà finanziarie (P=6,5×10⁻¹¹) e scarso coinvolgimento sociale/ricreativo (P=2,7×10⁻¹³) predicevano tutti in modo indipendente i livelli di FGF21 dopo aggiustamento per età, sesso e BMI. Gli autori propongono che mitocondri sani attenuino i costi metabolici dello stress (consentendo la soppressione di FGF21), mentre una compromissione di OxPhos renda necessaria una sovraregolazione compensatoria di FGF21 per soddisfare le richieste energetiche—reinterpretando FGF21 come segnale psicometabolico e ormone dello stress mentale modulato dalla salute mitocondriale.