Fibrosi Epatica da MASLD: Come Rilevarla, Stadiare e Trattarla Prima che Insorga la Cirrosi

La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD)—termine successore del 2023 rispetto alla NAFLD—è oggi la malattia epatica cronica più diffusa al mondo, che colpisce più del 30% degli adulti a livello globale. La sua diagnosi richiede la presenza di steatosi epatica associata ad almeno un fattore di rischio cardiometabolico (obesità, ipertensione, disglicemia o dislipidemia), escludendo nel contempo un consumo significativo di alcol. Questa esaustiva narrative review del 2026, elaborata da un team internazionale (Charité Berlin e First Hospital of Jilin University), sintetizza l'epidemiologia, la biologia della fibrosi, la diagnostica non invasiva e la farmacoterapia in rapida evoluzione della fibrosi correlata a MASLD.

La gravità della fibrosi—non la steatosi né la sola steatoepatite—è il principale determinante degli esiti clinici. In una coorte prospettica di 1.773 adulti con MASLD, la mortalità per tutte le cause ha raggiunto 0,89 per 100 anni-persona allo stadio F3 e 1,76 per 100 anni-persona allo stadio F4 (cirrosi). Tra i pazienti con MASH, il 25–33% va incontro a progressione della fibrosi e il 5–15% progredisce verso la cirrosi nel corso del tempo; il 2–5% sviluppa infine un epatocarcinoma (HCC). È significativo che l'HCC correlato a MASLD insorga con frequenza crescente in fegati non cirrotici, il che giustifica la sorveglianza nei pazienti ad alto rischio con fibrosi moderata-avanzata. Le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di morte nella MASLD non cirrotica, sottolineando la necessità di una gestione olistica del rischio cardiometabolico.

Un algoritmo strutturato e progressivo di test non invasivi (NIT) è centrale nella review. Il FIB-4 (basato su età, AST, ALT e piastrine) rappresenta il test di screening di prima linea preferito; punteggi superiori a 1,3 (o 2,0 negli individui oltre i 65 anni) attivano la valutazione secondaria con il test ELF o l'elastografia. L'elastografia transitoria a vibrazione controllata (VCTE/FibroScan) è lo strumento di seconda linea preferito per identificare la fibrosi avanzata, mentre la MR elastography offre la massima accuratezza in ambito specialistico. Biomarcatori di nuova generazione—PRO-C3, lo score ADAPT (che raggiunge un'accuratezza diagnostica del 92,5% nell'uso seriale) e indici basati sulla metabolomica come lo score MASEF—sono posizionati come strumenti prossimi all'uso clinico o in fase investigativa, potenzialmente in grado di rilevare meglio la fibrogenesi attiva.

Il panorama della farmacoterapia si è trasformato in seguito all'approvazione da parte della FDA di resmetirom (un agonista del recettore-β dell'ormone tiroideo) per la MASH con fibrosi significativa. La review organizza gli agenti terapeutici per meccanismo d'azione: (1) gli agenti a base di incretine—agonisti del recettore GLP-1 (semaglutide), agonisti duali GLP-1/GIP (tirzepatide) e agonisti triplici GLP-1/GIP/glucagone—contrastano lo stress metabolico e promuovono la perdita di peso; (2) i modulatori metabolici epatocito-diretti, tra cui agonisti THR-β, inibitori della fatty acid synthase (FASN) e inibitori dell'acetil-CoA carbossilasi (ACC), agiscono sulla lipogenesi de novo; (3) le terapie che agiscono sulla via degli acidi biliari tramite agonisti FXR (acido obeticolico, tropifexor) modulano l'infiammazione e la fibrogenesi; (4) gli analoghi di FGF21 (pegbelfermin, efruxifermin) e gli agonisti PPAR (lanifibranor) svolgono un ruolo di regolatori pleiotropici metabolico-fibrotici. I regimi di combinazione che abbinano agenti con meccanismi complementari sono individuati come la frontiera più promettente. La stratificazione del rischio genetico (ad es., varianti di *PNPLA3*, *TM6SF2*) e le terapie oligonucleotidiche dirette agli epatociti (siRNA, ASO) rappresentano approcci di precisione emergenti.

La review riconosce che gli endpoint istologici surrogati (risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi; miglioramento della fibrosi di ≥1 stadio) rimangono la base per l'approvazione regolatoria, con un dibattito in corso sulla possibilità che le variazioni dei biomarcatori non invasivi possano sostituirli nei trial futuri. La modifica dello stile di vita e una perdita di peso corporeo sostenuta del ≥7–10% rimangono il fondamento della terapia per tutti gli stadi di fibrosi. Gli autori auspicano regimi di combinazione specifici per stadio e orientati al meccanismo d'azione, e propongono che i trial futuri integrino la stratificazione genetica e endpoint non invasivi validati per accelerare lo sviluppo farmacologico e consentire una terapia personalizzata.