La proteina macrofagica Trem2 protegge i vasi sanguigni che invecchiano attraverso una via metabolica mediata dall'IL-13

L'invecchiamento vascolare determina rigidità arteriosa, rimodellamento e, in ultima analisi, malattia cardiovascolare, tuttavia i meccanismi cellulari e molecolari restano ancora incompleti. I macrofagi residenti nelle pareti vascolari vanno incontro a senescenza con l'età e possono sia promuovere sia limitare la patologia vascolare, a seconda del loro stato di attivazione e del contesto di segnalazione. Questo studio ha esaminato il ruolo del recettore mieloide Trem2 in tale processo, utilizzando modelli murini di invecchiamento e biologia cellulare meccanicistica.

Il sequenziamento dell'RNA del tessuto aortico di topi wild-type di 24 mesi rispetto a quelli di 2 mesi ha identificato Trem2 come uno dei geni maggiormente sovraregolati nei vasi invecchiati, con espressione confinata ai macrofagi mediante qPCR su cellule selezionate per citometria a flusso. L'immunoistochimica ha confermato l'elevata presenza della proteina Trem2 nelle sezioni aortiche di animali anziani, e un modello di rimodellamento vascolare indotto dall'angiotensina II ha mostrato analogamente un aumento di Trem2, suggerendo che il recettore risponda in modo generalizzato allo stress vascolare.

Per valutarne la rilevanza funzionale, il gruppo di ricerca ha generato topi con knockout specifico per i macrofagi di Trem2 (T2-cKO) e li ha invecchiati fino a 24 mesi. I topi T2-cKO hanno mostrato una velocità dell'onda di polso (PWV) marcatamente elevata, indicativa di una maggiore rigidità arteriosa. I saggi ex vivo su anelli aortici hanno rivelato una compromissione della contrazione indotta dalla fenilefrina e una risposta attenuata al rilassamento sia endotelio-dipendente (acetilcolina) sia endotelio-indipendente (nitroprussiato di sodio). Dal punto di vista istologico, le aorte T2-cKO hanno mostrato strati mediali più spessi, deposizione eccessiva di collagene, fibre elastiniche frammentate ed elevati livelli di MMP9. I marcatori contrattili α-SMA e SM22α risultavano sottoregolati, mentre i marcatori sintetici/di rimodellamento (Collagene I, Collagene III, MMP-2) erano sovraregolati, indicando un cambio fenotipico delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) verso uno stato pro-fibrotico. La profilazione del trascrittoma e i saggi funzionali hanno inoltre evidenziato un'amplificazione dell'infiammazione vascolare e dello stress ossidativo nelle aorte T2-cKO.

Dal punto di vista meccanicistico, la scoperta più originale dello studio è che l'IL-13, secreta da macrofagi senescenti, agisce come ligando diretto per Trem2 — un recettore non classico per questa citochina. Il legame IL-13/Trem2 ha attivato la chinasi Syk, che ha fosforilato e attivato il fattore di trascrizione Sp1, inducendo la sovraregolazione di SLC25A51, un trasportatore mitocondriale di NAD⁺. La maggiore disponibilità di NAD⁺ nei mitocondri ha riprogrammato il metabolismo dei macrofagi verso una maggiore produzione di alfa-chetoglutarato (α-KG). L'α-KG secreto ha poi agito in modo paracrino sulle VSMC per mantenerne il fenotipo contrattile e limitare il rimodellamento patologico. In modo determinante, la supplementazione in vivo di α-KG nei topi T2-cKO anziani ha ripristinato la rigidità arteriosa, la reattività vascolare e i marcatori istologici dell'invecchiamento, confermando l'importanza funzionale di questa via.

Questi risultati identificano l'asse IL-13/Trem2/α-KG come un meccanismo endogeno di protezione vascolare che si indebolisce in assenza di Trem2. Il lavoro apre la possibilità che il potenziamento dell'attività di Trem2 o la somministrazione di α-KG possano rappresentare strategie terapeutiche per la malattia vascolare correlata all'età. Tuttavia, lo studio è stato condotto esclusivamente su topi maschi e la traduzione alla biologia vascolare umana richiede ulteriore validazione.