L'immunosoppressione a basso dosaggio non supera la terapia standard nei pazienti anziani sottoposti a trapianto di rene

Gli anziani rappresentano una quota crescente delle persone in dialisi e di quelle che ricevono un trapianto di rene. Rispetto ai riceventi più giovani, sono più fragili e presentano più comorbilità. I loro esiti dipendono meno dalla perdita del graft che dal decesso per malattie cardiovascolari, cancro e infezioni. L'immunosenescenza potrebbe inoltre ridurre il loro rischio di rigetto. Molti ricevono reni da donatori anziani, che potrebbero essere particolarmente vulnerabili alla tossicità degli inibitori della calcineurina. Ciò ha fatto ipotizzare che una minore immunosoppressione potesse essere più vantaggiosa per loro.

Il trial OPTIMIZE ha verificato questa ipotesi. Si è trattato di un trial randomizzato, multicentrico, in aperto, promosso dagli sperimentatori e condotto da luglio 2019 ad aprile 2025 in sei centri olandesi e uno belga. Ha arruolato 379 riceventi de novo di trapianto di rene di età pari o superiore a 65 anni, suddivisi in due strati. Lo strato A (198 pazienti) ha ricevuto reni da donatori deceduti di 65 anni o più. Lo strato B (181 pazienti) ha ricevuto reni da donatori viventi o da donatori deceduti di età inferiore a 65 anni. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a TEP o TMP.

Entrambi i gruppi hanno ricevuto un'induzione con basiliximab. Il braccio TEP (tacrolimus a basso dosaggio, everolimus, prednisolone) prevedeva livelli target di tacrolimus a valle di 5–7 ng/ml fino a 3 mesi, 2–4 ng/ml da 3 a 6 mesi e 1,5–4 ng/ml successivamente, con everolimus a 3–6 µg/L. Il braccio TMP (tacrolimus a dosaggio standard, micofenolato mofetile, prednisolone) prevedeva target di 8–12, 6–10 e 5–8 ng/ml. I livelli mediani dei farmaci sono rimasti entro gli intervalli target per tutto lo studio, quindi la differenza di esposizione pianificata è stata ottenuta.

L'endpoint primario era il trapianto riuscito a due anni, definito come paziente vivo con graft funzionante e eGFR superiore a una soglia. La soglia era 30 ml/min per 1,73 m² nello strato A e 45 nello strato B. Il successo si è verificato in 94 pazienti TEP (50%) e 110 pazienti TMP (57%). La differenza riportata era del 7% (IC 95% da −17 a 3; P = 0,91), quindi il regime a basso dosaggio non ha prodotto un tasso di successo più alto. Semmai, la stima puntuale favoriva la terapia standard, anche se l'intervallo include l'assenza di differenza.

Anche gli esiti secondari non hanno mostrato alcun vantaggio. La sopravvivenza dei pazienti era dell'89% in entrambi i bracci (167 vs 171 pazienti; P = 0,95). La sopravvivenza del graft era dell'83% con TEP e dell'84% con TMP (155 vs 162; P = 0,65). I punti chiave riportano inoltre una funzione renale non migliore e un numero di infezioni non inferiore con il regime a basso dosaggio. In nessuno dei due strati sono emerse differenze significative in alcun endpoint. Il razionale derivava dal trial TRANSFORM, che aveva impiegato everolimus con esposizione ridotta agli inibitori della calcineurina in riceventi più giovani (età media 49 anni) osservando meno infezioni. Tale beneficio non si è riproposto in questa popolazione più anziana.

Il messaggio clinico è che ridurre il tacrolimus e sostituire il micofenolato con everolimus non è chiaramente migliore nei riceventi anziani, inclusi quelli con reni di donatori anziani. Il TMP a dosaggio standard resta una scelta di base ragionevole. Tra i limiti figurano il disegno in aperto e il fatto che per questa sintesi fossero disponibili solo l'abstract e le prime parti della metodologia. Lo studio è stato finanziato in parte da Chiesi Farmaceutici e i risultati si applicano a una popolazione selezionata, che escludeva i pazienti ad alto rischio immunologico.