La perdita di PlGF rende i vasi sanguigni del cervello vulnerabili all'infiammazione

Il fattore di crescita placentare (PlGF) era stato precedentemente identificato dal consorzio MarkVCID come biomarcatore ematico correlato alle iperintensità della sostanza bianca e al deterioramento cognitivo nell'essere umano, tuttavia il suo ruolo meccanicistico nella salute cerebrovascolare rimaneva poco compreso. Tradizionalmente considerato funzionalmente ridondante rispetto a VEGF-A, il PlGF è stato associato alla permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB), ma se la sua perdita causasse un danno diretto alla vascolarizzazione cerebrale non era stato ancora pienamente verificato in un sistema in vivo.

Per indagare questo aspetto, i ricercatori hanno utilizzato una linea di topi portatori di un knockout funzionale del PlGF (PlGF-DE-Ki), che compromette la capacità del PlGF di legarsi ai propri recettori. Questi topi sono stati sottoposti a una dieta che induceva iperomocisteinemia (HHcy)—livelli elevati di omocisteina che danneggiano i vasi sanguigni cerebrali e costituiscono un modello consolidato di malattia spontanea dei piccoli vasi cerebrali (cSVD). Lo studio ha confrontato i topi PlGF-DE-Ki con controlli wild-type in condizioni sia di dieta normale sia di dieta con HHcy.

I risultati vascolari principali hanno mostrato che i topi PlGF-DE-Ki, indipendentemente dalla dieta, presentavano una densità vascolare cerebrale significativamente ridotta, una diminuita copertura pericitaria e una minore associazione dei piedi astrocitici con i vasi—caratteristiche strutturali distintive di un'unità neurovascolare compromessa. La microscopia a fotoni multipli ha rivelato differenze minime nella fuoriuscita vascolare attiva tra i genotipi, ma la colorazione con blu di Prussia per i depositi di ferro ha dimostrato che i topi PlGF-DE-Ki presentavano un numero significativamente maggiore di microemorragie cerebrali rispetto agli animali wild-type al basale. L'introduzione dell'HHcy ha ulteriormente amplificato il carico di microemorragie negli animali knockout, suggerendo una vulnerabilità additiva.

La neuroinfiammazione era marcatamente elevata nei topi PlGF-DE-Ki: gli astrociti positivi a GFAP erano più numerosi e l'analisi trascrittomica ha rivelato una sovraregolazione della cascata del complemento—una via immunitaria innata fondamentale implicata nella neurodegenerazione e nel danno vascolare. L'HHcy ha inoltre aumentato il numero di microglia ippocampali nei topi knockout, indicando una risposta infiammatoria cumulativa quando si combinano due fonti di stress vascolare.

Questi risultati nel loro insieme ridefiniscono il PlGF come un protettore funzionalmente importante e non ridondante della neurovascolatura. La sua perdita sembra indebolire cronicamente l'integrità strutturale e cellulare dei vasi sanguigni cerebrali e abbassare la soglia per l'attivazione infiammatoria e il danno emorragico. Considerato che i livelli di PlGF nell'essere umano correlano con i marcatori di malattia cerebrale vascolare, questo lavoro apre la possibilità che gli individui con PlGF basso o disfunzionale possano essere particolarmente suscettibili al VCID, in particolare in presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare come l'iperomocisteinemia.