L'ormone epatico dell'esercizio fisico inverte la perdita di memoria in modelli murini di invecchiamento e Alzheimer

L'esercizio fisico è uno degli interventi più potenti conosciuti per rallentare l'invecchiamento cerebrale, ma i suoi meccanismi rimangono poco compresi e la sua applicazione è spesso impossibile per gli anziani o per chi è affetto da malattie neurodegenerative. Questo studio fondamentale dell'UCSF, pubblicato su Cell, identifica un concreto percorso molecolare che collega la segnalazione epatica indotta dall'esercizio al ringiovanimento cognitivo attraverso il sistema vascolare cerebrale.

La ricerca è incentrata su GPLD1 (glicosil-fosfatidilinositolo-specifica fosfolipasi D1), un enzima di derivazione epatica — o exerkine — che aumenta nel sangue in seguito all'esercizio fisico. Studi precedenti avevano dimostrato che l'iniezione di plasma proveniente da topi sottoposti ad esercizio in topi anziani sedentari migliorava la cognizione, e che GPLD1 era un mediatore chiave. Tuttavia, poiché GPLD1 può teoricamente scindere oltre 100 proteine ancorate a GPI e non attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, il suo meccanismo preciso era sconosciuto.

Attraverso uno screening bioinformatico di 148 presunte proteine ancorate a GPI su dataset a singola cellula, il gruppo di ricerca ha identificato la fosfatasi alcalina tessuto-non specifica (TNAP) come la proteina ancorata a GPI maggiormente upregolata con l'età nelle cellule endoteliali cerebrali. I ricercatori hanno confermato TNAP come substrato diretto di GPLD1 in vitro mediante saggi reporter e mutanti cataliticamente inattivi di GPLD1, e hanno validato questo risultato in vivo: la sovraespressione epatica specifica di GPLD1 ha ridotto la proteina TNAP vascolare e l'attività della fosfatasi alcalina nell'ippocampo invecchiato senza modificare l'mRNA di Alpl, e ha aumentato i livelli circolanti di TNAP in modo coerente con la scissione di membrana.

L'aumento della GPLD1 di derivazione epatica nei topi anziani mediante somministrazione di AAV ha ripristinato molteplici aspetti della funzione della barriera emato-encefalica: il leakage di NHS-biotina dai vasi è diminuito, il trasporto mediato dal recettore della transferrina è migliorato e la Caveolin-1 (un marcatore della transcitosi caveolare non specifica elevato nell'invecchiamento) si è ridotta. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula delle cellule endoteliali cerebrali ippocampali ha mostrato che oltre il 38% delle alterazioni trascrizionali correlate all'età è stato riportato verso un profilo giovanile da GPLD1, con termini di gene ontology arricchiti riguardanti infiammazione, metabolismo energetico e proteostasi.

In modo cruciale, simulare l'aumento di TNAP correlato all'età nei topi giovani ha compromesso la funzione della barriera emato-encefalica e la cognizione, mentre l'inibizione diretta di TNAP nei topi anziani ha ricapitolato i benefici trascrizionali e cognitivi di GPLD1. Nel modello murino di Alzheimer 5xFAD, sia la sovraespressione di GPLD1 sia l'inibizione di TNAP hanno ridotto la patologia da beta-amiloide e recuperato i deficit cognitivi nei test di riconoscimento di oggetti nuovi e nel labirinto a Y. È stato inoltre riscontrato che TNAP è elevata nel tessuto cerebrale di esseri umani anziani e di pazienti con Alzheimer rispetto a controlli giovani e sani, sottolineando il potenziale traslazionale. Questi risultati stabiliscono un asse fegato-cervello mediato dall'esercizio fisico attraverso la segnalazione cerebrovascolare GPLD1-TNAP come un percorso farmacologicamente perseguibile per il declino cognitivo correlato all'età e associato alla malattia di Alzheimer.