Il Litio Mostra Promesse come Terapia Modificante la Malattia nel Parkinson

Il morbo di Parkinson (PD) colpisce oltre 6 milioni di persone in tutto il mondo, con proiezioni che raggiungono i 12 milioni entro il 2050. Nonostante decenni di ricerca, nessuna terapia approvata arresta la neurodegenerazione sottostante — la perdita di neuroni dopaminergici nella substantia nigra e la formazione di aggregati di α-sinucleina. Questa realtà rende urgente la ricerca di trattamenti modificanti la malattia. Il litio, uno stabilizzatore dell'umore approvato per il disturbo bipolare dal 1970, è emerso come un promettente candidato al reimpiego terapeutico grazie ai suoi meccanismi neuroprotettivi pleiotropici che colpiscono simultaneamente molteplici aspetti della fisiopatologia del PD.

La revisione descrive in dettaglio sei meccanismi chiave attraverso i quali il litio può modificare la progressione del PD. In primo luogo, il litio inibisce direttamente la GSK-3β competendo con il magnesio nei siti di legame dell'ATP, riducendo l'iperfosforilazione patologica di tau e α-sinucleina e rallentando la fibrillizzazione. In secondo luogo, inibendo la inositolo monofosfatasi, il litio innesca un'autofagia indipendente da mTOR, promuovendo la clearance lisosomiale delle proteine mal ripiegate e dei mitocondri danneggiati. In terzo luogo, il litio attenua l'attivazione microgliale e sopprime le citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6) attraverso le vie dipendenti da NF-κB e GSK-3β, riducendo il danno neuroinfiammatorio. In quarto luogo, il litio attiva la via antiossidante NRF2–ARE, regolando in senso positivo l'eme ossigenasi-1 e la superossido dismutasi per contrastare le ROS generate dalla compromissione del complesso I mitocondriale. In quinto luogo, il litio attenua la segnalazione glutamatergica eccitotossica riducendo l'ingresso di calcio mediato dal recettore NMDA e potenziando la captazione del glutammato. In sesto luogo, in modelli murini cronici con MPTP, il litio aumenta la metilazione del promotore di SNCA, sopprimendo epigeneticamente l'espressione del gene dell'α-sinucleina e correlando con una ridotta perdita di neuroni dopaminergici.

Le evidenze precliniche sono estese ma eterogenee. I regimi posologici variano da esposizioni acute ad alte dosi (2–4 mEq/kg) a regimi cronici a basse dosi che approssimano i livelli sierici umani di 0,2–0,6 mmol/L. La neuroprotezione è generalmente più marcata quando il litio viene somministrato prima dell'esposizione alla tossina piuttosto che dopo la comparsa dei sintomi, sollevando interrogativi sul fatto che l'utilità del farmaco possa essere principalmente preventiva. È degno di nota che almeno uno studio (Yong et al.) non ha riscontrato alcuna neuroprotezione dopaminergica nel modello di ratto con 6-OHDA nonostante la confermata inibizione della GSK-3β, sottolineando l'inconsistenza tra i modelli e la necessità di protocolli standardizzati.

Sul fronte clinico, uno studio sui biomarcatori del 2025 ha rilevato che i pazienti affetti da PD che raggiungevano livelli sierici di litio di 0,21–0,56 mmol/L mostravano una riduzione mediana del 12,8% nella catena leggera dei neurofilamenti sierica (NfL), un marcatore della degenerazione assonale (p = 0,0001). Il litio a basse dosi ha inoltre ridotto le discinesie indotte da L-Dopa del 40–50% nei topi con lesioni da MPTP attraverso l'inibizione della calpaina-1. Questi risultati hanno spinto l'International Linked Clinical Trials programme ad avviare una sperimentazione di Fase 1b (NCT06099886) che valuta il litio aspartato in 35 pazienti con PD in fase precoce. Formulazioni alternative — litio orotato e litio aspartato — sono in fase di studio per migliorare la distribuzione nel SNC a esposizioni sistemiche più basse.

Rimangono importanti avvertenze. Il litio a dosi più elevate (0,8–1,2 mmol/L) comporta rischi di neurotossicità cerebellare e parkinsonismo farmaco-indotto, e uno studio di coorte retrospettivo su 1.749 anziani utilizzatori di litio ha riscontrato un aumento dell'87% nell'incidenza delle prescrizioni di farmaci dopaminergici (HR 1,87), suggerendo una possibile diagnosi errata del tremore indotto dal litio come PD. NfL non è stato validato come endpoint regolatorio per il PD. I tassi di abbandono del 33% nei bracci a dose media delle sperimentazioni mettono a rischio la generalizzabilità dei risultati. Dati robusti di fase 3, valutazioni della sicurezza a lungo termine, protocolli posologici standardizzati e l'identificazione dei sottogruppi di pazienti che più probabilmente beneficeranno del trattamento sono tutti elementi criticamente necessari prima che il litio possa essere raccomandato come terapia modificante la malattia per il PD.