Liraglutide non riesce a preservare la funzione delle cellule beta nel diabete di tipo 1 di lunga data

Anche a distanza di decenni dalla diagnosi, molte persone con diabete di tipo 1 (T1D) secernono ancora piccole quantità di insulina, misurate come C-peptide. Questa funzione residua è associata a una glicemia più stabile, a meno episodi ipoglicemici e a meno complicanze. Gli agonisti del recettore del GLP-1, come liraglutide, sono sempre più usati off-label nel T1D per il controllo del peso e della glicemia, e alcuni studi nella malattia di recente insorgenza hanno suggerito un aumento di breve durata del C-peptide. Non era chiaro se aiutino le cellule beta nel T1D di lunga durata, e pochi studi hanno verificato cosa accade dopo la sospensione del trattamento.

Questo studio promosso dallo sperimentatore, monocentrico, in cieco e controllato con placebo, condotto a Uppsala (Svezia), ha arruolato adulti con T1D da almeno 5 anni, HbA1c di 45–75 mmol/mol e C-peptide a digiuno rilevabile. Su 88 persone sottoposte a screening, 18 sono state randomizzate 1:1 a liraglutide (n = 10) o placebo (n = 8); 49 fallimenti dello screening erano dovuti a un C-peptide insufficiente. Liraglutide è stata titolata da 0,6 a 1,8 mg al giorno per 52 settimane. Test standardizzati di tolleranza a un pasto misto (MMTT) sono stati eseguiti alle settimane 0, 6, 52 e 65, l'ultimo a 13 settimane dalla sospensione del farmaco. I partecipanti avevano in media circa 24 anni, con una durata media del T1D di 9–10 anni.

L'endpoint primario era la variazione dell'area sotto la curva del C-peptide stimolato dall'MMTT alla settimana 52. Liraglutide non ha mostrato alcun beneficio rispetto al placebo: la differenza aggiustata era di −537 pmol·L⁻¹·min (IC 95% da −5415 a 4342; p = 0,82). L'intervallo di confidenza è ampio, quindi lo studio non può escludere effetti da piccoli a moderati in entrambe le direzioni. Due partecipanti del gruppo liraglutide hanno interrotto durante la titolazione per intolleranza gastrointestinale e 16 hanno completato lo studio. Il C-peptide stimolato al basale era numericamente più alto nel gruppo liraglutide.

I risultati secondari sono stati contrastanti. Liraglutide ha prodotto una maggiore perdita di peso (−5,9 kg; IC 95% da −9,8 a −2,0; p = 0,007) e un BMI più basso (−2,05 kg/m²; p = 0,002). L'HbA1c era inferiore di 7,5 mmol/mol, circa 0,7%, ma questo risultato ha sfiorato la significatività (p = 0,053). Le dosi di insulina erano più basse durante il trattamento e sono aumentate gradualmente nel tempo (+0,0025 U/kg/die a settimana; p = 0,044). L'ipoglicemia di livello 2 non differiva, e non si sono verificati ipoglicemia grave, chetoacidosi o pancreatite.

Nelle analisi esplorative post hoc con modelli misti sulle settimane 0–65, il C-peptide stimolato è diminuito più rapidamente con liraglutide (differenza di pendenza −85 pmol·L⁻¹·min a settimana; IC 95% da −155 a −16; p = 0,020). Le pendenze durante il trattamento non differivano in modo significativo (settimane 0–52, p = 0,29; settimane 6–52, p = 0,08), quindi il segnale dipende dalla visita successiva alla sospensione. Gli autori non hanno saputo dire se ciò rifletta la perdita di un effetto del trattamento, un'alterazione della funzione delle cellule beta o una regressione verso la media.

Le principali cautele riguardano dimensioni e disegno dello studio. Lo studio è stato interrotto precocemente per scarso reclutamento, ha raggiunto solo 18 dei 50 partecipanti previsti ed era a bassa potenza statistica. Il riscontro di un declino più rapido era post hoc e non corretto per test multipli, e i dati sulla variabilità glicemica erano troppo incompleti per essere analizzati. Nel complesso, i risultati non supportano l'uso di liraglutide come terapia che preservi le cellule beta nel T1D già stabilito, aspetto rilevante dato il crescente uso off-label. Inoltre, indicano la necessità di studi più ampi che monitorino la funzione delle cellule beta dopo la sospensione del farmaco.