L'inquinamento luminoso compromette la funzione ovarica attraverso la deplezione di NAD+ in una via metabolica chiave per la fertilità

La vita moderna espone le persone alla luce artificiale fino a tarda notte con crescente frequenza, ma le conseguenze riproduttive di questa cronica e lieve perturbazione circadiana sono state finora poco comprese. Questo studio dell'Università di Zhejiang fornisce una spiegazione meccanicistica di come l'esposizione prolungata alla luce comprometta la funzione ovarica — e identifica un potenziale rimedio nutrizionale.

I ricercatori hanno mantenuto ratti femmina Sprague-Dawley sotto un ciclo luce/buio di 18 ore di luce e 6 ore di buio per 12 settimane, al fine di riprodurre il tipo di illuminazione prolungata comune nelle popolazioni urbane e tra i lavoratori su turni. Rispetto ai controlli sottoposti a un ciclo standard 12:12, i ratti con fotoperiodo lungo (LP) hanno mostrato cicli estrali irregolari, secrezione soppressa di estradiolo e LH, riduzione del numero di follicoli antrali (21,83 ± 1,35 vs. controlli) e un numero nettamente inferiore di ovociti recuperabili dopo stimolazione con gonadotropine (3,80 ± 1,16 vs. 18,40 ± 1,91 negli animali LP trattati con NMN).

Per analizzare il meccanismo, il team ha utilizzato il sequenziamento dell'RNA nelle cellule della granulosa e negli ovociti, la metabolomica mirata dei complessi cumulo-ovocita, ChIP-qPCR, microscopia elettronica a trasmissione e western blotting. Un risultato principale è stato che NAMPT — l'enzima che catalizza la fase limitante della velocità nella via di recupero del NAD+ — mostra normalmente una robusta oscillazione circadiana nel tessuto ovarico. L'esposizione LP ha appiattito questo ritmo riducendo il legame dell'attivatore centrale dell'orologio biologico BMAL1 al promotore di NAMPT, sopprimendo direttamente la biosintesi del NAD+. La profilazione metabolomica ha confermato una significativa riduzione dei livelli di NAD+ nei complessi cumulo-ovocita degli animali LP.

La diminuzione del NAD+ ha compromesso l'attività di SIRT3, una deacilasi mitocondriale che richiede il NAD+ come cofattore. In assenza di un'attività sufficiente di SIRT3, SOD2 — il principale scavenger mitocondriale del superossido — è rimasto iperacetilato e funzionalmente compromesso. Il risultato è stato uno stress ossidativo mitocondriale misurabile nelle cellule della granulosa: aumento delle ROS, alterazione del potenziale di membrana mitocondriale e riduzione della produzione di ATP, tutti elementi che compromettono il supporto paracrino fornito dalle cellule della granulosa agli ovociti in sviluppo.

In modo significativo, la supplementazione giornaliera con NMN nei ratti esposti a LP ha ripristinato i livelli di NAD+, ha recuperato la segnalazione SIRT3-SOD2, ha normalizzato la funzione mitocondriale e ha più che quadruplicato il numero di ovociti recuperati. Questo colloca il ripristino del NAD+ — già oggetto di ricerca nei contesti dell'invecchiamento e delle malattie metaboliche — direttamente nell'ambito della fertilità, come potenziale intervento per le donne con disfunzione ovarica correlata alla perturbazione circadiana.