LAMP1 Emerge come Marcatore di Superficie Tracciabile per le Cellule Senescenti nell'Invecchiamento e nelle Malattie Polmonari

La senescenza cellulare — l'arresto irreversibile delle cellule danneggiate — si accumula con l'età e alimenta l'infiammazione cronica, accelerando condizioni come la fibrosi polmonare idiopatica (IPF), le malattie cardiovascolari e la neurodegenerazione. Un ostacolo importante nello sviluppo di terapie senolitiche è l'assenza di un biomarcatore robusto e universalmente applicabile, in grado di identificare le cellule senescenti nel tessuto vivente senza richiedere la permeabilizzazione o la fissazione cellulare.

Questo studio identifica la Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 (LAMP1/CD107a) come un marcatore duraturo di senescenza sulla superficie cellulare. Gli autori hanno condotto analisi computazionali di screening proteomici disponibili pubblicamente e di dati trascriptomici a singola cellula, rilevando che le proteine correlate ai lisosomi — in particolare LAMP1 — sono costantemente arricchite sulla superficie delle cellule senescenti in molteplici tipi cellulari, stimoli induttori di senescenza e specie. L'espressione di LAMP1 era fortemente correlata con i marcatori canonici di senescenza p21 (R=0,94), p16 e BAX nei dataset di tessuto umano sano.

In coltura, i fibroblasti polmonari fetali umani (IMR-90) resi senescenti dalla doxorubicina hanno mostrato una marcata espressione superficiale di LAMP1: mentre solo circa l'1% delle cellule non senescenti presentava LAMP1 sulla superficie, il 20–60% delle cellule senescenti risultava LAMP1-positivo alla citometria a flusso, con un incremento di cinque volte nell'intensità media di fluorescenza. Questa espressione superficiale si sviluppava progressivamente nei giorni 1–7 dopo l'insulto ed è stata riprodotta con la senescenza indotta da etoposide e nelle cellule senescenti per replicazione a passaggi elevati. Le cellule LAMP1-positive selezionate per sorting esprimevano livelli significativamente più alti di p16, p21, attività della SA-β-galattosidasi e livelli più bassi di lamina B1 — marcatori canonici fondamentali della senescenza — rispetto alle cellule LAMP1-negative.

In vivo, la percentuale di cellule Lamp1-positive aumentava con l'invecchiamento naturale in diversi tessuti murini. In un modello di fibrosi polmonare da bleomicina (BLM) che riproduce l'IPF, le cellule Lamp1-positive erano significativamente elevate nei polmoni fibrotici rispetto ai controlli sham. In modo cruciale, il sequenziamento dell'RNA delle popolazioni cellulari polmonari selezionate per Lamp1 ha confermato un forte arricchimento della firma genica di senescenza SenMayo nelle frazioni Lamp1-positive rispetto a quelle Lamp1-negative, sia in condizione sham che BLM, fornendo una validazione trascrittomica. Infine, il gruppo ha dimostrato una prova di concetto per una strategia duale con coniugato anticorpo-farmaco (ADC) che utilizza anticorpi diretti contro LAMP1 per eliminare selettivamente le cellule senescenti in coltura, con una riduzione significativa della popolazione di cellule senescenti.

Questi risultati stabiliscono che LAMP1 sulla superficie cellulare è un promettente biomarcatore di senescenza indipendente dal tipo cellulare e dallo stimolo, rilevabile su cellule vive e intatte — un vantaggio fondamentale rispetto ai marcatori intracellulari. Mentre la maggior parte dei marcatori di superficie della senescenza precedentemente identificati (uPAR, DPP4, B2M) è stata individuata in contesti specifici, la sovraregolazione di LAMP1 in diversi tipi cellulari e modalità di induzione suggerisce un'utilità più ampia. Gli autori propongono LAMP1 sia come strumento diagnostico per quantificare il carico di cellule senescenti nell'invecchiamento e nelle malattie, sia come bersaglio terapeutico per strategie senolitiche ADC di nuova generazione.