La perdita di lamina A/C silenzia il metabolismo dei grassi e alimenta l'infiammazione in una rara forma di lipodistrofia

Il tessuto adiposo è un organo metabolico ed endocrino essenziale, e la sua perdita è dannosa. Nelle sindromi lipodistrofiche, la perdita di una riserva sicura di lipidi porta a insulino-resistenza, steatosi epatica e rischio cardiovascolare. La lipodistrofia parziale familiare di tipo 2 (FPLD2, malattia di Dunnigan) è la forma più comune. È causata da varianti missenso di *LMNA*, che codifica le lamine nucleari A/C, e produce una perdita selettiva di grasso sottocutaneo da arti e tronco, con ridistribuzione del grasso verso il viso, il collo e talvolta i visceri. Il motivo per cui gli adipociti vanno perduti resta poco chiaro, in parte perché il tessuto umano è scarso e i precedenti modelli murini si basavano sulla sovraespressione o sul promotore aP2, attivo anche nei macrofagi.

Il gruppo di ricerca ha arruolato 8 famiglie con varianti di *LMNA* confermate (5 varianti patogene distinte, identificate mediante sequenziamento dell'intero genoma) nello studio LEAD-ABC. I 16 partecipanti sono stati suddivisi in controlli (C), portatori con malattia in sviluppo (A) e pazienti con FPLD2 conclamata (B). Sono stati sottoposti a imaging della composizione corporea, test metabolici e biopsie di grasso sottocutaneo dall'addome (un deposito atrofico) e dalla regione dorsocervicale del collo superiore (un deposito in espansione), il che consente un confronto all'interno della stessa persona. I campioni sono stati esaminati per via istologica e tramite sequenziamento dell'RNA bulk e a livello di singolo nucleo. Gli autori hanno inoltre sviluppato un topo con knockout di *Lmna* specifico per gli adipociti e inducibile con tamoxifene (LmnaiADKO), per seguire la perdita di adipociti nell'adulto, e hanno analizzato l'accessibilità della cromatina in fibroblasti con knockout di *Lmna*.

Sia il gruppo con malattia in sviluppo sia quello con malattia conclamata presentavano una massa grassa totale e una massa grassa delle gambe inferiori rispetto ai controlli, e il gruppo in sviluppo mostrava già una riduzione del grasso del tronco. La FPLD2 conclamata era associata a valori più alti di HbA1c, trigliceridi, NEFA e AUC del glucosio nell'OGTT, insieme a livelli più bassi di leptina e adiponectina e più alti di FGF21 e GDF15. HOMA-IR, insulina a digiuno e ADIPO-IR non differivano in modo significativo, e la risonanza magnetica non mostrava un contenuto significativo di grasso epatico. Nelle biopsie, il grasso addominale appariva più fibrotico, sebbene la quantificazione fosse limitata dalla variabilità di campionamento. La dimensione degli adipociti era invariata in entrambi i depositi, quindi gli adipociti sopravvissuti apparivano morfologicamente simili nei diversi stati di malattia. L'RNA-seq bulk, con i gruppi in sviluppo e conclamato combinati a causa della numerosità campionaria, ha mostrato un'upregolazione delle vie dell'infiammazione, dei filamenti intermedi e della muscolatura, e una downregolazione delle vie mitocondriali, della traduzione e del metabolismo degli acidi grassi. Secondo l'abstract, i dati a singolo nucleo e il topo knockout inducibile riproducevano queste firme, con adipociti privi di lamina A/C che si rimpiccioliscono e scompaiono. I fibroblasti privi di *Lmna* hanno mostrato cambiamenti di espressione simili, legati a un'alterata accessibilità della cromatina di geni regolatori dei lipidi e dell'immunità.

Nel complesso, i risultati suggeriscono che la perdita o la disfunzione della lamina A/C sopprima i programmi di gestione dei lipidi e quelli mitocondriali, attivando al contempo quelli infiammatori, con un possibile contributo alla degenerazione degli adipociti. Una firma conservata nel tessuto umano, nel topo e nei modelli cellulari fa ipotizzare che queste vie possano essere bersagli terapeutici. Il confronto tra depositi atrofici e ipertrofici nei medesimi pazienti è un punto di forza distintivo.

Si applicano diverse cautele. La FPLD2 è rara, quindi la coorte è piccola ed eterogenea per genotipo e stadio di malattia. Per la trascrittomica è stato necessario unire i gruppi. I risultati sulla fibrosi erano qualitativi. Il modello murino elimina completamente *Lmna* anziché riprodurre una variante missenso del paziente. I risultati sono associativi e non stabiliscono quali cambiamenti siano causali. Il testo disponibile era troncato a metà dei risultati, quindi alcune analisi sono descritte solo sulla base dell'abstract e dell'introduzione.