Il lattato riconfigura mTOR per potenziare l'autofagia muscolare durante l'esercizio

L'esercizio fisico è uno degli interventi più potenti per estendere gli anni di vita in salute, eppure i meccanismi molecolari che collegano l'attività fisica alla salute cellulare rimangono ancora incompleti. Questo studio fornisce un tassello significativo a questo puzzle, identificando un ruolo inedito del lattato — a lungo considerato semplicemente un prodotto di scarto metabolico — nell'orchestrare l'autofagia nel muscolo scheletrico.

I ricercatori della Jiangnan University e della Chinese Academy of Sciences hanno indagato come l'autofagia, il processo cellulare di eliminazione di proteine e organelli danneggiati, venga attivata durante una singola sessione di esercizio. Si sono concentrati sul lattato, che aumenta rapidamente nelle cellule muscolari durante lo sforzo, chiedendosi se svolga un ruolo regolatorio diretto al di là del metabolismo energetico.

Utilizzando modelli murini ed esperimenti su colture cellulari, il team ha dimostrato che il lattato regola positivamente l'autofagia nei miociti. I topi geneticamente modificati per essere privi della lattato deidrogenasi A — l'enzima responsabile della produzione di lattato nel muscolo — presentavano livelli cronicamente bassi di lattato muscolare e mostravano anomalie marcate: autofagia compromessa e significativa disfunzione del muscolo scheletrico. Questo modello con perdita di funzione ha fornito una solida evidenza causale del ruolo del lattato.

La svolta meccanicistica è stata l'identificazione della lattilazione — una modificazione post-traduzionale in cui una molecola di lattato viene aggiunta a un residuo di lisina su una proteina — in corrispondenza della lisina 921 (K921) di mTOR. Questa modificazione inibisce il complesso 1 di mTOR (mTORC1), il principale soppressore dell'autofagia. Quando il sito K921 è stato mutato per bloccare la lattilazione, mTORC1 è rimasto costitutivamente attivo e l'autofagia è risultata gravemente compromessa, replicando il fenotipo osservato nei topi con deficit di lattato.

Le implicazioni sono rilevanti. L'inibizione di mTOR è uno dei meccanismi di longevità più studiati, e farmaci come il rapamycin agiscono su questa via. Questo lavoro rivela che l'esercizio fisico raggiunge naturalmente una parziale inibizione di mTOR attraverso la lattilazione indotta dal lattato — un meccanismo fisiologico che potrebbe aprire nuove strategie per riprodurre gli effetti anti-invecchiamento dell'esercizio a livello cellulare. Tra i limiti dello studio vi sono la dipendenza da modelli murini e la disponibilità del solo abstract per una revisione metodologica completa.