Il Ormone Klotho Inverte l'Invecchiamento nel Cuore, nei Reni e nell'Intestino nei Topi

I tessuti che invecchiano perdono la capacità di auto-rinnovarsi, in parte perché i livelli circolanti di α-Klotho — un ormone prodotto principalmente dal rene e noto per le sue proprietà anti-invecchiamento — diminuiscono drasticamente con l'età. Questo studio fornisce prove sistematiche multi-organo che la carenza di Klotho accelera i fenotipi dell'invecchiamento e che la supplementazione può parzialmente invertirli, agendo attraverso una via molecolare definita.

Il gruppo di ricerca ha utilizzato tre gruppi di topi: wild-type giovani (5–6 mesi), wild-type vecchi (17–23 mesi) e topi vecchi eterozigoti con deficit di Klotho (OKL+/−). Tutti i gruppi di topi anziani hanno ricevuto soluzione salina oppure α-Klotho solubile intraperitoneale giornaliera (0.01 mg/kg/die) per 10 settimane. Prima del sacrificio è stato somministrato BrdU per marcare le cellule in divisione attiva. I livelli sierici di Klotho si sono ridotti di oltre 12 volte dai topi wild-type giovani a quelli vecchi; i topi OKL+/− presentavano livelli ancora più bassi. La supplementazione con sKL ha ripristinato in modo misurabile il Klotho circolante, soprattutto quando iniziata prima dei 20 mesi.

Nell'intestino tenue — un tessuto ad alto turnover — l'invecchiamento ha ridotto le cellule criptali BrdU-positive e ampliato le popolazioni reattive di cellule di Paneth e Goblet. I topi OKL+/− hanno mostrato un'ulteriore espansione di queste cellule secretorie. La sKL ha ridotto significativamente il numero di cellule di Paneth e Goblet nei topi OKL+/− e ha parzialmente ripristinato la proliferazione delle cripte. Nel rene, la marcatura BrdU delle cellule epiteliali tubulari è diminuita di circa il 50% dai topi giovani a quelli vecchi e ulteriormente nei topi OKL+/−. I punteggi di glomerulosclerosi nei topi OKL+/− si avvicinavano al 50% di coinvolgimento moderato-grave; la sKL ha ridotto questa quota a circa il 12% (p<0.001). La fibrosi interstiziale, quasi raddoppiata nei topi OKL+/−, è stata significativamente ridotta dalla sKL in entrambi i gruppi anziani.

Nel cuore — uno dei tessuti con minore capacità rigenerativa nei mammiferi — l'invecchiamento ha soppresso i marcatori cardiomiocitari BrdU, Ki67 e fosfo-istone H3 (pH3), con i topi OKL+/− che mostravano una soppressione ancora maggiore. Il trattamento con sKL ha prodotto recuperi notevoli: un aumento di circa 5 volte dei cardiomiociti BrdU+ e di circa 4 volte dei cardiomiociti Ki67+ nei topi OKL+/−. L'ecocardiografia ha confermato benefici funzionali: la sKL ha ridotto significativamente la massa ventricolare sinistra e migliorato la funzione diastolica (E'/A') nei topi OKL+/−, senza alterare in modo rilevante la frazione di eiezione. L'analisi meccanicistica ha mostrato che la sKL sovraregola Sirt1, che a sua volta sopprime CHK2 — una chinasi di checkpoint che arresta la progressione del ciclo cellulare in risposta al danno al DNA — consentendo così una maggiore proliferazione cellulare. I marcatori del danno al DNA (γ-H2Ax, ATM) erano elevati nei tessuti invecchiati e carenti di Klotho e si sono ridotti con il trattamento con sKL.

Lo studio si distingue per aver dimostrato che un singolo ormone circolante influenza la proliferazione delle cellule staminali e progenitrici in organi con tassi di rigenerazione radicalmente diversi, attraverso un asse di segnalazione Sirt1-CHK2 conservato. Le implicazioni per l'invecchiamento umano e la disfunzione d'organo correlata all'età sono significative, sebbene la trasposizione dai modelli murini richieda un'attenta valutazione.