Il trattamento con ketamina ha ridotto i marcatori dell'età epigenetica in pazienti con depressione e PTSD
In uno studio pilota su 20 persone, sei infusioni di ketamina hanno attenuato i sintomi di depressione e PTSD e hanno ridotto i valori di età epigenetica misurati con OMICmAge, GrimAge V2 e PhenoAge.
Riepilogo
La depressione e il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) sono associati a una salute peggiore e a una morte più precoce, e alcuni ricercatori ritengono che accelerino l'invecchiamento biologico. Questo piccolo studio pilota ha seguito 20 adulti con depressione o PTSD che non avevano risposto ai trattamenti standard. Ciascuno ha ricevuto sei infusioni di ketamina a basse dosi nell'arco di due o tre settimane. Come previsto, i punteggi di depressione e PTSD sono diminuiti. Gli esami del sangue effettuati dieci giorni dopo il trattamento hanno inoltre mostrato un'età epigenetica più bassa secondo tre orologi di metilazione del DNA: OMICmAge, GrimAge V2 e PhenoAge. Anche diverse stime basate sulla metilazione del DNA relative a marcatori clinici e proteici sono cambiate. Non c'era un gruppo di controllo e il campione era ridotto, quindi i risultati sono preliminari. Suggeriscono che il trattamento di sintomi gravi dell'umore e da trauma possa riflettersi nei biomarcatori dell'invecchiamento, ma non dimostrano che la ketamina rallenti l'invecchiamento.
Riepilogo Dettagliato
<p>Il disturbo depressivo maggiore (MDD) e il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) sono associati a malattie cardiovascolari e metaboliche, a una riduzione degli anni di vita in salute e a mortalità prematura, esiti che somigliano a un invecchiamento accelerato. Gli orologi epigenetici, che leggono i pattern di metilazione del DNA per stimare l'età biologica, hanno mostrato ripetutamente un'età avanzata nelle persone con queste condizioni. Ciò solleva una domanda: un antidepressivo efficace e ad azione rapida può modificare anche i biomarcatori dell'invecchiamento? La ketamina, un antagonista del recettore NMDA, offre un caso di studio, ma i suoi effetti sull'invecchiamento epigenetico non erano stati ben studiati in pazienti con sintomi da moderati a gravi.</p>
<p>I ricercatori hanno arruolato 20 pazienti ambulatoriali presso una clinica del Kentucky (NCT05294835). Tutti avevano MDD (PHQ-9 pari o superiore a 15) o PTSD (PCL-5 pari o superiore a 33) e non erano andati in remissione dopo almeno un tentativo adeguato con un farmaco standard. I partecipanti hanno ricevuto sei infusioni subanestetiche (0,5 mg/kg) nell'arco di due-tre settimane. Il sangue è stato prelevato al basale e dieci giorni dopo il trattamento, per un totale di 40 campioni. La metilazione del DNA è stata misurata con l'array Illumina EPIC, e per 16 partecipanti erano disponibili esami di laboratorio clinici per circa 60 test.</p>
<p>I punteggi dei sintomi sono diminuiti dopo il trattamento sia nel PHQ-9 sia nel PCL-5, come previsto. Sul versante dell'invecchiamento, l'accelerazione dell'età epigenetica è diminuita in tre orologi di seconda generazione: OMICmAge, GrimAge V2 e PhenoAge. L'accelerazione dell'età è stata calcolata come residuo della regressione dell'età epigenetica sull'età cronologica, con correzione per le componenti principali delle sonde di controllo legate al batch. Le variazioni sono state testate con il test dei ranghi con segno di Wilcoxon, con ciascun partecipante come proprio riferimento basale. L'estratto disponibile per questo riassunto non include le tabelle complete dei risultati, quindi qui non vengono riportate le dimensioni esatte dell'effetto.</p>
<p>Per capire che cosa abbia determinato le variazioni degli orologi, il gruppo ha esaminato i proxy dei biomarcatori epigenetici, ovvero surrogati basati sulla metilazione di misure cliniche, metaboliti e proteine. Ha inoltre esaminato le stime proteiche Marioni EpiScore e la composizione delle cellule immunitarie. Sono state riportate variazioni significative dopo correzione per test multipli basata sui gradi di libertà indipendenti, e gli autori affermano che tali variazioni sono coerenti con la letteratura precedente sugli effetti biologici della ketamina. Hanno anche correlato le variazioni degli orologi con i cambiamenti negli esami di laboratorio e nei questionari ed eseguito modelli a effetti misti per verificare se i cambiamenti nella composizione leucocitaria spiegassero i risultati.</p>
<p>I risultati suggeriscono che un trattamento efficace della depressione grave e del PTSD possa essere accompagnato da cambiamenti misurabili nelle firme di metilazione legate all'invecchiamento. Suggeriscono inoltre che GrimAge V2, PhenoAge e OMICmAge catturino segnali legati a biomarcatori clinici. Per clinici e pazienti, il lavoro lascia intravedere che i biomarcatori dell'invecchiamento potrebbero un giorno servire come indicatori secondari della risposta al trattamento. Ciò resta speculativo.</p>
<p>Valgono importanti avvertenze. Non c'era un gruppo di controllo, quindi effetti placebo, recupero dei sintomi, variazioni legate all'ora del prelievo e regressione verso la media non possono essere distinti da un effetto della ketamina. Il campione era piccolo e prevalentemente caucasico. Un partecipante ha interrotto il trattamento dopo un evento avverso che ha richiesto una visita in pronto soccorso. Il follow-up è stato di soli dieci giorni, quindi la durata degli effetti è sconosciuta. Diversi autori sono affiliati a TruDiagnostic, che ha eseguito l'analisi della metilazione, e alle cliniche coinvolte.</p>
Risultati Principali
- Pilot of 20 adults with treatment-resistant MDD (PHQ-9 ≥15) or PTSD (PCL-5 ≥33) given six ketamine infusions at 0.5 mg/kg over 2–3 weeks
- PHQ-9 and PCL-5 scores decreased after treatment, confirming symptom improvement
- Epigenetic age acceleration decreased in three clocks after treatment: OMICmAge, GrimAge V2 and PhenoAge
- Significant post-treatment changes appeared in methylation-based proxies of clinical, metabolite and protein markers after multiple-testing correction
- 40 blood samples were analyzed (baseline and 10 days post-treatment); clinical lab comparisons covered 16 participants and about 60 tests
- One participant did not finish all six infusions after an adverse event with acute psychiatric symptoms that led to an ER visit
- Clocks were also tested alongside DNAmTL, DunedinPACE and SystemsAge, with sensitivity analyses for immune cell composition
Metodologia
Si trattava di uno studio pilota a braccio singolo, con confronto pre-post (NCT05294835), condotto su 20 pazienti ambulatoriali con MDD e/o PTSD che non avevano raggiunto la remissione con la terapia farmacologica standard. I partecipanti hanno ricevuto sei infusioni di ketamina da 0,5 mg/kg nell'arco di 2–3 settimane, con prelievi di sangue al basale e 10 giorni dopo. La metilazione del DNA è stata analizzata con l'array Illumina EPIC, con preelaborazione tramite Minfi, normalizzazione ssNoob e deconvoluzione immunitaria a 12 tipi cellulari. L'accelerazione dell'età epigenetica è stata calcolata come residui della regressione sull'età cronologica, con le componenti principali delle sonde di controllo. Le differenze pre-post sono state valutate con il test dei ranghi con segno di Wilcoxon (p<0,05), con correzione di Bonferroni basata sui gradi di libertà indipendenti, e con modelli a effetti misti come analisi di sensibilità.
Limitazioni dello Studio
Lo studio presentava un campione molto ridotto, nessun gruppo di controllo o placebo e una popolazione prevalentemente caucasica. I dati di laboratorio erano disponibili solo per 16 partecipanti, gli orari dei prelievi di sangue non erano standardizzati e il follow-up è stato di soli 10 giorni dopo il trattamento. Diversi autori sono affiliati a TruDiagnostic, che ha eseguito i test di metilazione, e alle cliniche partecipanti.
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