Le proteine dell'interferone causano in modo causale l'invecchiamento biologico e il carico di malattia

L'invecchiamento biologico è determinato da molteplici hallmark in interazione tra loro, ma il modo in cui l'infiammazione cronica causi direttamente l'invecchiamento epigenetico è rimasto poco chiaro. Questo studio affronta tale lacuna collegando sistematicamente il proteoma infiammatorio circolante agli orologi epigenetici basati sulla metilazione del DNA in quattro coorti: BCG-PRIME (n=384, età media 69 anni), iMed (n=165, età media 72 anni), 300BCG (n=283, età media ~25 anni) e 500FG (n=212, età media ~25 anni). L'ampio intervallo di età e la diversità delle condizioni di salute—dai giovani volontari sani agli anziani con almeno una malattia cronica—hanno permesso ai ricercatori di verificare se le proteine infiammatorie guidino l'invecchiamento biologico accelerato in modo generalizzato o solo in popolazioni specifiche.

Quattro orologi epigenetici sono stati applicati ai profili di metilazione del DNA nel sangue intero: Horvath e Hannum (predittivi dell'aspettativa di vita) e PhenoAge e GrimAge (predittivi degli anni di vita in salute). Un risultato importante emerso nelle fasi iniziali dello studio è che GrimAge e PhenoAge correlavano significativamente più fortemente con la fragilità e la multimorbilità rispetto a Horvath e Hannum. In particolare, l'accelerazione di GrimAge si associava al carico totale di malattia, alla BPCO e alle neoplasie maligne—associazioni che persistevano dopo correzione per il fumo. Ciò convalida l'utilizzo degli orologi degli anni di vita in salute come indicatori biologici dell'invecchiamento superiori per la predizione delle malattie.

Su 64 proteine infiammatorie circolanti sottoposte a controllo di qualità, 48 hanno mostrato associazioni positive significative con l'età epigenetica dopo correzione per test multipli nella coorte BCG-PRIME, con CXCL9 che mostrava la singola associazione più forte (GrimAge, p-adj = 4,78×10⁻¹³). In modo cruciale, le associazioni con gli orologi degli anni di vita in salute erano costantemente più forti e più ampie rispetto a quelle con gli orologi dell'aspettativa di vita. Questi risultati sono stati replicati in tutte e quattro le coorti nonostante i loro diversi profili di età, sottolineandone la robustezza.

Per stabilire la causalità, il team ha eseguito analisi di randomizzazione mendeliana (MR) utilizzando varianti genetiche come strumenti per i livelli proteici circolanti. La MR ha dimostrato che quattro proteine della via dell'interferone—CXCL9, CXCL10, CCL11 e IL-18—aumentano causalmente l'accelerazione dell'età epigenetica. Queste stesse proteine erano anche causalmente collegate a specifiche malattie correlate all'età, tra cui BPCO, malattie cardiovascolari e cancro. I ricercatori hanno inoltre dimostrato che l'invecchiamento è associato a una capacità di produzione di citochine dysregolata: le cellule immunitarie di individui più anziani mostravano risposte attenuate o aberranti alla stimolazione microbica, coerentemente con l'immunosenescenza guidata in parte dall'infiammazione cronica correlata all'interferone.

Lo studio sostiene che l'inflammaging correlato all'interferone non è semplicemente un correlato, bensì un driver meccanicistico dell'invecchiamento biologico così come catturato dagli orologi epigenetici. Ciò ha implicazioni terapeutiche dirette: gli inibitori della via dell'interferone, esistenti o in fase di sviluppo, potrebbero potenzialmente rallentare l'invecchiamento epigenetico e ridurre il carico di multimorbilità. Le limitazioni includono la natura osservazionale dei dati delle coorti anche con la MR, la restrizione della profilazione della metilazione al sangue intero (che potrebbe non riflettere l'invecchiamento tessuto-specifico) e il fatto che le assunzioni della MR richiedono un'interpretazione attenta nel contesto delle vie infiammatorie pleiotropiche.