L'infiammazione è la nuova frontiera nella lotta alle malattie cardiovascolari

La malattia cardiovascolare rimane la principale causa di morte a livello globale, eppure anche i pazienti con LDL ben controllato affrontano un rischio residuo sostanziale di infarto e ictus. Questa review su invito di Spindler, Libby e Ridker — pubblicata su Immunological Reviews nel 2026 — sintetizza decenni di evidenze meccanicistiche e cliniche per sostenere che l'infiammazione vascolare cronica è un motore primario e modificabile degli eventi aterosclerotici, e non semplicemente una conseguenza secondaria dell'accumulo lipidico.

Gli autori descrivono in dettaglio come entrambi i bracci immunitari, innato e adattativo, contribuiscano a ogni stadio dell'aterosclerosi. I macrofagi inglobano LDL ossidato per formare cellule schiumose e attivano l'inflammasoma NLRP3, scatenando il rilascio di IL-1β — una citochina principale che amplifica l'infiammazione locale e sistemica. L'IL-6, a valle dell'IL-1β, guida la sintesi epatica della proteina C-reattiva e di altri reattanti della fase acuta. I linfociti T helper, i T regolatori e i T citotossici modulano ulteriormente la stabilità della placca. Anche l'IL-18, un prodotto dell'inflammasoma, emerge come mediatore rilevante della vulnerabilità della placca e degli esiti avversi.

Un concetto clinico fondamentale avanzato nella review è quello del "rischio infiammatorio residuo", quantificato da livelli elevati di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) nei pazienti già in terapia ipolipemizzante secondo le linee guida. Gli autori sostengono che un valore di hsCRP superiore a 2 mg/L segnala un'attività infiammatoria persistente che predice futuri eventi cardiovascolari indipendentemente dal LDL, supportandone l'uso routinario nella stratificazione del rischio. Il fondamentale trial CANTOS ha dimostrato che il canakinumab, un anticorpo monoclonale che inibisce IL-1β, ha ridotto significativamente gli eventi cardiovascolari ricorrenti in pazienti post-infarto con hsCRP elevato, fornendo la prima prova di principio che la terapia antinfiammatoria — senza riduzione lipidica — riduce gli endpoint cardiaci primari. In modo significativo, i responder che hanno ottenuto la maggiore riduzione di hsCRP hanno tratto il beneficio più elevato.

La colchicina a basse dosi, un antinfiammatorio generico che interferisce con l'assemblaggio dell'inflammasoma dipendente dai microtubuli e con la funzione dei neutrofili, ha anch'essa dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari nei trial COLCOT e LoDoCo2, offrendo un'opzione accessibile ed economicamente vantaggiosa. Al contrario, gli approcci immunosoppressivi ad ampio spettro e alcune strategie antinfiammatorie precedenti non hanno avuto successo, sottolineando che la specificità di pathway e la selezione dei pazienti sono di primaria importanza. La review passa poi in rassegna una pipeline emergente: il ziltivekimab (un inibitore del ligando IL-6) ha mostrato riduzioni marcate di hsCRP e fibrinogeno nel trial RESCUE in pazienti con malattia renale cronica; gli inibitori di NLRP3 (ad esempio, analoghi della colchicina e nuove piccole molecole) sono in sviluppo attivo; e IL-2 a basse dosi, che espande selettivamente i linfociti T regolatori per attenuare l'infiammazione vascolare, rappresenta un approccio immunomodulatorio biologicamente elegante.

Gli autori sottolineano che la selezione precisa dei pazienti — arruolando individui con biomarcatori infiammatori dimostrativamente elevati — sarà essenziale per massimizzare il beneficio terapeutico riducendo al minimo il rischio di infezioni e altri effetti collaterali immunosoppressivi. Osservano inoltre che l'infiammazione correlata all'aterosclerosi può intersecarsi con l'emopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP), con la modulazione del rischio oncologico osservata in CANTOS e con l'inflammaging in senso più ampio, collegando le strategie cardiovascolari antinfiammatorie al più vasto campo della medicina della longevità.