I biomarcatori dell'inflammaging rimodellano causalmente i vasi retinici e predicono il destino cardiovascolare

L'infiammazione cronica di basso grado che si accumula con l'età — definita 'inflammaging' — è sempre più riconosciuta come un fattore trainante del deterioramento microvascolare, delle malattie cardiovascolari e della riduzione dell'aspettativa di vita. Tuttavia, stabilire la direzione causale di queste relazioni è stato difficile, poiché i tradizionali studi osservazionali non sono in grado di separare la causa dall'effetto né di escludere fattori confondenti. Questo studio ha utilizzato la randomizzazione mendeliana a due campioni (MR), sfruttando varianti genetiche significative a livello genome-wide come variabili strumentali, per indagare causalmente tre questioni: se i biomarcatori plasmatici dell'inflammaging alterino l'architettura microvascolare retinica; se le alterazioni vascolari retiniche influenzino successivamente il rischio di malattie cardiovascolari; e se tali cambiamenti vascolari incidano sui fenotipi di longevità.

Lo studio si è avvalso di dati summary di GWAS su larga scala e di dati di imaging del fondo retinico dell'UK Biobank provenienti da circa 50.000-70.000 individui di ascendenza europea. Il fenotipo retinico primario era la dimensione frattale (Df), una misura quantitativa della complessità e della capacità di riempimento spaziale dell'albero vascolare retinico, derivata dall'analisi automatizzata delle immagini. Un Df più elevato indica una rete microvascolare più densa e ramificata, associata a una vascolatura sana, mentre un Df inferiore è stato epidemiologicamente collegato a fattori di rischio cardiovascolare. È stato assemblato un pannello selezionato di proteine plasmatiche associate all'inflammaging sulla base della letteratura preesistente, tra cui GDF15, IL-18, CXCL10 (IP-10), MCP-1 (CCL2) e diverse altre, con strumenti GWAS tratti da ampi studi di proteomica plasmatica.

Le analisi MR hanno rivelato che livelli geneticamente elevati di molteplici proteine dell'inflammaging riducono significativamente la dimensione frattale vascolare retinica. GDF15 ha mostrato tra gli effetti più marcati: ogni aumento di una deviazione standard nei livelli di GDF15 previsti geneticamente era associato a una riduzione rilevante di Df (beta approssimativamente −0,06 a −0,09, p aggiustata per FDR < 0,05). IL-18 e CXCL10 hanno mostrato effetti direzionali simili. Le analisi di sensibilità condotte con i metodi MR-Egger, weighted median e weighted mode erano in larga misura coerenti con le stime primarie a varianza inversa ponderata, confermando la robustezza contro la potenziale pleiotropia. Il filtro di Steiger ha confermato la direzione causale attesa dal biomarcatore al fenotipo vascolare, escludendo la causalità inversa.

Nel secondo step della MR, la riduzione del Df retinico (strumentata da SNP per Df) era causalmente associata a un aumentato rischio di fibrillazione atriale, malattia coronarica e scompenso cardiaco nei grandi consorzi GWAS cardiovascolari. Le dimensioni degli effetti erano modeste ma statisticamente significative dopo la correzione per test multipli, con odds ratio compresi tra 1,10 e 1,25 per riduzione di 1 SD di Df per gli esiti cardiovascolari analizzati. La riduzione di Df era inoltre associata a una diminuzione degli anni di vita in salute (una misura composita di sopravvivenza libera dalle principali malattie legate all'età) e all'aspettativa di vita dei genitori nelle analisi MR dei dati GWAS sulla longevità, collegando la complessità microvascolare alla traiettoria più ampia dell'invecchiamento.

Lo studio ha esplorato anche la direzione inversa — ovvero se i fattori di rischio cardiovascolare o gli stati di malattia riducano causalmente il Df retinico — riscontrando relazioni bidirezionali per alcune caratteristiche, il che suggerisce l'esistenza di un circolo di retroazione tra la salute vascolare sistemica e la struttura microvascolare retinica. È importante sottolineare che le proteine dell'inflammaging che hanno influenzato il Df in modo più consistente erano anche indipendentemente associate agli esiti cardiovascolari nelle analisi MR dirette, a sostegno di una via di mediazione parziale attraverso la vascolatura retinica, ma anche di effetti sistemici diretti. Le analisi di colocalizzazione hanno fornito ulteriori evidenze che un'architettura genetica condivisa sottende l'asse inflammaging-Df-cardiovascolare in specifici loci.

I risultati posizionano l'imaging retinico come un potenziale biomarcatore non invasivo e di grande efficacia per la valutazione del carico sistemico di inflammaging e la stratificazione del rischio cardiovascolare. Poiché la fotografia del fondo oculare è poco costosa e sempre più automatizzata grazie all'analisi basata sull'intelligenza artificiale, l'integrazione delle metriche di complessità vascolare retinica nei modelli clinici di predizione del rischio potrebbe offrire un sistema di allerta precoce per i pazienti ad elevato rischio cardiovascolare guidato dall'inflammaging. Gli autori riconoscono che le analisi sono state condotte principalmente in popolazioni di ascendenza europea e che le stime causali riflettono l'esposizione genetica nell'arco della vita piuttosto che variazioni a breve termine di biomarcatori modificabili, rendendo necessaria la validazione in coorti diverse e in studi di intervento.