Gli agonisti co-agonisti delle incretine offrono una perdita di peso record e importanti benefici cardiovascolari

Il sistema incretinico — basato sugli ormoni intestinali GLP-1 e GIP, più l'ormone pancreatico glucagone — è diventato il bersaglio farmacologico più produttivo nella medicina metabolica. Questa revisione delle prove del 2025, condotta da ricercatori della Yenepoya University, della Manipal Academy e della Manchester Metropolitan University, sintetizza i dati dei trial clinici sull'intero spettro delle terapie a base di incretine, dai mono-agonisti del recettore GLP-1 di prima generazione fino ai rivoluzionari poli-agonisti a triplo recettore. Gli autori si basano su trial di fase 2 e 3 di riferimento, studi sugli esiti cardiovascolari, meta-analisi e dati emergenti dalla pipeline, per tracciare come ciascuna generazione successiva di agenti raggiunga una maggiore efficacia con una gamma sempre più ampia di benefici cardiometabolici.

Tra i mono-agonisti GLP-1 consolidati, il semaglutide si distingue. Il semaglutide sottocutaneo 2.4 mg settimanale ha ottenuto una riduzione del peso del 17,4% sostenuta per 68 settimane in individui obesi non diabetici (STEP 4), migliorando al contempo i lipidi, la pressione arteriosa e i marcatori glicemici. Il semaglutide orale 50 mg ha prodotto una perdita di peso del -15% rispetto al -2,4% con placebo in pazienti con un BMI medio ≥37,5 kg/m². In trial testa a testa, il semaglutide ha superato exenatide (-1,5% vs -0,9% di HbA1c; -5,6 kg vs -1,9 kg di peso), liraglutide e dulaglutide sulla maggior parte degli endpoint di efficacia. Orforglipron, un GLP-1RA orale non peptidico in fase 3, raggiunge fino al 15% di perdita di peso — secondo solo a CagriSema tra tutti gli agenti GLP-1.

Il tirzepatide, il primo doppio agonista del recettore GIP/GLP-1 approvato, rappresenta un cambiamento radicale in termini di efficacia. I trial di fase 3 mostrano una riduzione media del peso di circa il 20–22% — quasi il doppio dei migliori risultati del semaglutide — con una riduzione superiore dell'HbA1c e un tasso notevolmente inferiore di nausea e vomito rispetto ai mono-agonisti GLP-1. Dal punto di vista meccanicistico, l'attivazione del recettore GIP nel tessuto adiposo e nel sistema nervoso centrale agisce in modo sinergico con la segnalazione del recettore GLP-1, promuovendo una maggiore sazietà e dispendio energetico. Il trial SURMOUNT-1 ha raggiunto una riduzione media del peso corporeo di circa il 22,5% alla dose più elevata di tirzepatide (15 mg) in individui obesi non diabetici, stabilendo un nuovo riferimento per la perdita di peso farmacologica. Il tirzepatide ha mostrato anche una significativa riduzione del rischio cardiovascolare nel trial SURPASS-CVOT.

I co-agonisti duali del recettore GLP-1/glucagone rappresentano la prossima frontiera. L'attivazione del recettore del glucagone aumenta il metabolismo basale e favorisce l'ossidazione dei grassi epatici, agendo in sinergia con gli effetti del GLP-1 sull'appetito e sulla secrezione di insulina. Gli agenti di questa classe — tra cui survodutide, mazdutide e pemvidutide — dimostrano una perdita di peso compresa tra il 15% e il 20% nei trial di fase 2. I triplici agonisti che colpiscono simultaneamente tutti e tre i recettori (GLP-1, GIP, glucagone) producono la più elevata perdita di peso farmacologica mai registrata. Retatrutide, il principale triplice agonista, ha ottenuto una perdita di peso di circa il 17,5% a 24 settimane e fino al 24,2% a 48 settimane in un trial di fase 2 condotto su adulti obesi non diabetici — un risultato senza precedenti per qualsiasi farmaco. Efocipegtrutide è una seconda molecola di questa classe, con dati di fase 2 in attesa di pubblicazione.

Al di là del peso e della glicemia, la revisione documenta i dati dei trial sugli esiti cardiovascolari che mostrano una significativa riduzione degli eventi MACE con liraglutide (LEADER), dulaglutide (REWIND), semaglutide sottocutaneo (SUSTAIN-6) ed efpeglenatide (AMPLITUDE-O). Il recente trial SOUL ha confermato che il semaglutide orale 14 mg riduce gli eventi MACE nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata o malattia renale cronica. Tra i benefici documentati figurano inoltre la riduzione della macroalbuminuria e della progressione della malattia renale (trial FLOW del semaglutide), la risoluzione della steatoepatite metabolica senza peggioramento della fibrosi, il miglioramento della gravità dell'apnea ostruttiva del sonno (indice apnea-ipopnea) e una potenziale riduzione del 40% nell'incidenza di fibrillazione atriale con il semaglutide. Gli agenti emergenti nella pipeline includono CagriSema (doppio agonista GLP-1/amilina che raggiunge fino al 22,7% di perdita di peso), amycretin e i doppi agonisti PYY/GLP-1.